NICU持續質量改進對超低出生體重兒存活率及出院前主要并發癥發生率的影響

孫敏，房軍臣，馮麗娟，孫賀芳，許杏普，馬莉，夏耀方，范麗莉

河北省兒童醫院新生兒科，石家莊050031

超低出生體重兒（ELBWI）是指出生體質量小于1 000 g 的新生兒，多數是超早產兒（出生胎齡小于28 周）。由于出生體質量低、各器官及系統發育極不成熟，發生嚴重并發癥的發生率及病死率高，是新生兒重癥監護室（NICU）的救治難點。目前隨著我國圍產醫學和新生兒醫學的發展，ELBWI 存活率不斷提高，但各種相關并發癥發生率仍居高不下［1］。近年來西方國家通過持續質量改進的方法來改善早產兒預后，使早產兒病死率及并發癥發生率顯著降低［2-3］。目前國內有較多NICU 實施各種質量改進措施以改善高危早產兒預后，但質量改進措施及效果在各單位間存在差異［4-5］。作為區域性危重新生兒救治中心，我院NICU 自2016 年起實施在循證醫學指導下的系列持續質量改進措施。現回顧性分析2011—2020 連續10 年我們收治的ELBWI 資料，評估質量改進效果，為更好地改善ELBWI 遠期預后提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取河北省兒童醫院NICU 在2011 年1 月1 日—2020 年12 月31 日連續10 年收治的ELBWI。納入標準：出生后7 天內收入NICU，出生體質量小于1 000 g 的新生兒。排除標準：存在嚴重的先天性心臟病、消化道畸形、中樞神經系統畸形、遺傳代謝性疾病或病歷資料不完整者。以2016年開始實施持續質量改進措施為界，分為前5 年（2011 年1 月1 日—2015 年12 月31 日）組和后5 年（2016 年1 月1 日—2020 年12 月31 日）組。患兒家長對本研究知情同意。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（倫理編號：201021）。

1.2 資料收集 收集母親圍生期狀況，納入患兒人口學特征；母親孕期并發癥參考《婦產科學》（第7版），包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎盤早剝等；接受的主要治療：無創或氣管插管機械通氣，應用肺表面活性劑（PS）、咖啡因及抗生素、腸外營養（PN）使用時間；出院前轉歸（存活或死亡）及主要并發癥發生率。應用新生兒急性生理學評分圍生期補充Ⅱ（SNAPPE-Ⅱ評分）評估入院時疾病嚴重程度，包括多次驚厥、平均動脈壓、最低體溫、尿量、PaO2/FiO2（%）、小于胎齡兒、5 分鐘Apgar 評分、出生體質量共9個項目。統計每1 000個住院日抗生素平均使用時間（統計時間段內患兒抗生素使用總天數/總住院天數×1 000）。

1.3 新生兒主要并發癥及嚴重程度判定 ①支氣管肺發育不良（BPD）：生后累計用氧≥28 d，校正胎齡36 周仍需要吸氧或正壓通氣者為中至重度BPD；②重度腦室內出血（IVH）：住院期間存活時間＞24 h的患兒，生后28 d 內每周進行至少1 次頭顱超聲檢查，按照Papile 分度法Ⅲ度以上為重度腦室內出血；③早產兒視網膜病變（ROP）：生后4 周或校正胎齡32 周開始眼底篩查，并診斷為ROP；④新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）：有臨床表現，且經腹部X 線片檢查診斷為NEC；⑤醫院內感染（NI）：根據衛生部《醫院感染診斷標準》診斷。呼吸機相關性肺炎（VAP）指機械通氣48 h后至拔管后48 h內出現的肺部感染或新的肺部感染。導管相關性血流感染（CRBSI）指帶有血管內導管或者拔除血管內導管48 h 內出現的菌血癥或真菌血癥，且至少一項外周靜脈血培養細菌或真菌陽性，并有相應的感染表現（體溫＞38 ℃、低血壓等），除此無其他明確的感染源。

1.4 NICU 質量改進相關措施 自2016 年開始，本院NICU 在循證醫學證據指導下，逐步實行旨在改善高危早產兒救治策略的持續質量改進措施。具體措施：①針對BPD：產房內使用T 組合復蘇、出生后盡早應用CPAP 輔助呼吸、早期使用PS、經細管給予氣管內PS注入、小潮氣量通氣、限制用氧等；②針對IVH：溫柔操作、強調體位管理、降低環境音量、發育性照護，引入經皮氧/二氧化碳分壓監測防止PaO2/PaCO2的大幅波動等；③針對ROP：設定早產兒目標氧飽和度在90%～94%，定期眼底篩查等；④針對NEC：盡早開奶、開展母乳喂養、優化喂養策略等；⑤針對NI：完善病房分區管理、加強科室人員手衛生宣教與管理、合理應用抗生素、對深靜脈置管及呼吸機管路進行集束化管理等；⑥針對放棄治療：提高醫護服務質量、加強醫生與患兒家屬的溝通、家庭參與式護理、幫助經濟困難家庭申請救助基金等。

1.5 新生兒轉歸判斷 ①治愈或好轉。達到出院標準，校正胎齡≥35 周或體質量≥2 000 g，生命體征平穩，基礎疾病已治愈，經口喂養量可滿足生理需要為治愈；雖未達上述出院標準但臨床評估已無生命危險出院，或因病情需要（如ROP、先天性心臟病、外科疾病等）轉院或轉科治療為好轉。②死亡。進行了最大程度救治仍出現的難免死亡或患兒處于病情終末期（重癥感染合并彌散性血管內凝血、NEC合并多臟器衰竭、重度BPD 合并呼吸衰竭、大量顱內出血、心源性休克等），家屬為減少患兒痛苦決定終止維持生命的治療后死亡為救治無效死亡；患兒仍有救治方法且未出現上述嚴重并發癥或病情終末期，因家屬的主觀及/或客觀因素選擇放棄治療，臨床評估放棄治療后難以存活為放棄治療后死亡。

1.6 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以-x±s表示，比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料比較采用χ2、校正χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 前5年組與后5年組超低出生體質量兒一般臨床資料比較 研究期間我院NICU 共收治符合納入標準的患兒106例，男55例、女51例；出生體質量中位值895.0（777.5， 950.0）g，范圍620～995 g；胎齡27.2（26.0， 28.3）周，范圍22.3～33.8周；SNAPPE-Ⅱ評分41（25， 52）分，范圍10～73 分。前5 年收治54例，后5 年52 例。后5 年組和前5 年組相比，所收治的ELBWI 出生體質量更低、SNAPPE-Ⅱ評分更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。高齡（≥35歲）產婦25 例（23.6%）；胎膜早破12 例（11.3%），胎盤早剝11 例（10.3%），妊娠期高血壓24 例（22.6%），妊娠期糖尿病5例（4.7%），妊娠中晚期感染9 例（8.5%）。后5 年組和前5 年組相比，ELBWI母親孕期/圍產期情況差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組ELBWI一般情況比較

2.2 ELBWI 住院期間治療情況 納入患兒均接受呼吸支持，接受氣管插管機械通氣患兒75 例（70.7%），其中16 例（21.3%）經歷過拔管失敗，需2次以上氣管插管；插管患兒中存活者40 例，接受插管機械通氣時間中位值為12.0（4.5，20）天，范圍1～49 天。另31 例（29.3%）患兒僅接受了無創輔助通氣治療。后5 年與前5 年相比，PS、咖啡因應用比例均升高，差異有統計學意義（P均＜0.05）；存活患兒中，后5 年組插管機械通氣及抗生素使用時間顯著縮短，差異有統計學意義（P均＜0.05），而PN 使用時間無顯著縮短，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組ELBWI住院期間治療情況比較

2.3 新生兒轉歸 納入的106 例ELBWI 中，存活58例，總存活率54.7%，存活率由前5年的33.3%上升至后5年的76.9%，差異有統計學意義（P＜0.05）。存活患兒中最小胎齡為24 周，出生體質量630 g。共48 例患兒在出院前死亡，其中34例在生后1 周內死亡，占死亡患兒的70.8%。35 例系放棄治療后死亡，占死亡患兒的79.2%，其中30例系在生后3天內放棄，占放棄治療后死亡患兒的85.7%，主要原因為家長擔心預后不良、經濟困難。救治無效死亡13例，占死亡患兒的20.8%，其中重癥感染合并彌散性血管內凝血4例，新生兒NEC合并多臟器功能衰竭、重度BPD 合并呼吸衰竭、大量顱內出血各2例，心源性休克、RDS 合并肺氣漏、RDS 合并肺出血各1 例。前5 年組死亡36 例（66.7%），放棄治療后死亡30 例（55.6%），救治無效死亡6 例（11.1%）；后5 年組死亡12 例（23.1%），放棄治療后死亡5 例（9.6%），救治無效死亡7 例（13.5%）。后5 年組死亡率及放棄治療后死亡率低于前5 年組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。

2.4 兩組出院前主要并發癥情況比較 納入患兒出院前主要并發癥發生率依次為BPD 73.4%、IVH 57.6%、ROP 51.6%、NI 35.8%、NEC 13.5%。前5年組BPD、IVH、ROP、NI、NEC 發生率分別為80.0%（17/21）、60.5%（26/43）、61.9%（13/21）、48.5%（16/33）、20.4%（11/54），后5 年組BPD、IVH、ROP、NI、NEC 發生率分別為63.8%（30/43）、55.1%（27/49）、46.5%（20/43）、27.1%（13/48）、13.5%（7/52），后5年組與前5年組相比，BPD、IVH、ROP、NEC發生率均有所下降，但差異無統計學意義（P均＞0.05）；NI發生率下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

ELBWI 是NICU 中需要耗費人力、物力資源最多的高危人群，易發生多種嚴重并發癥，甚至危及生命。已有較多證據表明，持續質量改進可通過改變和優化臨床實踐，減少臨床可避免的不良事件（如死亡或嚴重并發癥），最終改善患兒預后［2-3］。與引入新的研究或治療方法相比，NICU持續質量改進對改善早產兒結局能產生深遠影響［6］。本研究通過回顧性分析發現，實施持續質量改進能顯著提高ELBWI存活率、不同程度降低相關并發癥發生率，從而改善其近期臨床結局。

ELBWI 存活率受整體救治水平和社會經濟因素的雙重影響。發達國家數據顯示，2006—2008 年日本胎齡27～28 周早產兒存活率92.7%［7］，2008—2012年德國出生體質量750～999 g早產兒生后30天存活率92.9%［8］，2008—2012 年美國胎齡26～28 周ELBW 嬰兒存活率85%～94%［9］。國內數據與之相比，仍有一定差距，2013—2017 年廣東省26 家三級甲等醫院數據顯示，超未成熟兒（EPI）與ELBWI 存活率為60.4%［10］，2017—2018 年華北地區5 個省市33 家醫院報道EPI 與ELBWI 存活率為65.9%［11］。本研究結果顯示，通過持續質量改進，ELBWI 存活率由既往的33.3%上升至76.9%。除了質量改進后整體救治水平提高之外，放棄治療率大幅下降是使ELBWI 存活率提高的關鍵因素，這與我國經濟的持續改善、醫療保障制度的不斷完善、患兒家屬對處于存活邊緣患兒的救治態度轉變等因素密切相關。

目前國際上開展的大規模高質量隨機對照試驗不斷給NICU 治療措施帶來較高等級的研究證據，使得NICU 治療更加趨于合理化和精細化，同時不斷推動NICU 的持續質量改進。2007 年以來歐洲新生兒專家組每隔3 年發表“歐洲新生兒RDS 防治指南”［12-13］，美國兒科學會和加拿大兒科學會先后發表了“PS 替代治療指南”和“早產兒出生時和出生早期呼吸支持策略”［14-16］，用于指導PS 臨床應用，提出RDS 患兒生后應盡早使用治療性PS，從而盡可能避免機械通氣或縮短機械通氣時間。評價早產兒咖啡因效果的多中心RCT 結果顯示，咖啡因治療能縮短機械通氣或任何氣道正壓通氣和氧療時間，可降低BPD及需要治療的PDA發生率，并降低病死率、致殘率及腦癱的發生率［17］。插管機械通氣可能會對早產兒肺造成不同程度損傷，導致腦血流不穩定，是BPD、早產兒腦損傷的獨立危險因素，嚴重者可遺留遠期呼吸、神經系統后遺癥甚至死亡［18］。而ELBWI長期應用廣譜抗生素易引起菌群紊亂，導致多重耐藥和真菌感染，延長了住院時間，增加了病死風險。自2016年開始，本院NICU在循證醫學理念和高質量研究證據指導下，不斷改進ELBWI臨床診療常規，包括生后盡早使用CPAP、PS、咖啡因，采用以容量目標通氣為中心的肺保護性通氣策略及盡可能使用窄譜抗生素并縮短療程等措施。本研究結果顯示，后5年組與前5 年組相比，接受PS 及咖啡因治療的比例顯著增加，存活患兒需要插管機械通氣時間、抗生素平均使用天數顯著縮短，說明通過開展質量改進活動，科室將循證醫學證據有效轉化成了臨床實踐，在對ELBWI實施救治過程中規范了診療行為。

NICU 臨床實踐與早產兒預后密切相關。在發達國家，質量改進的方法學不斷完善和發展［19］，隨著21 世紀初發達國家新生兒協作網的逐步建立和完善，持續質量改進得以在新生兒協作網層面以協作性質量改進的形式系統開展［2-3］。“基于循證的臨床質量改進”（EPIQ）由LEE 等［20］提出并在加拿大新生兒協作網（CNN）推廣的一種質量改進方法，其特點是應用最新、最佳的證據，結合單位自身特點，在實踐中制定干預措施，最終達到改善臨床結局的目的。CNN 研究顯示，在實施第一階段（2005 年至2007 年）質量改進后，胎齡＜32 周早產兒NI 和BPD發生率顯著降低，在實施第二階段（2008 年至2012年）及第三階段（2013 年至2017 年）持續質量改進后，胎齡＜29 周早產兒整體不良預后發生率顯著降低［21］。國內NICU 質量改進起步較晚，大多研究系在單個醫療機構內進行，僅以改善單一指標為目的實施干預措施，進而觀察對早產兒預后的影響。ZHOU 等［22］針對降低NICU 醫院內感染的研究，通過實施加強手衛生、建立中心靜脈導管置管和維護團隊、合理使用抗生素和縮短機械通氣時間等干預措施，降低了導管相關血流感染、呼吸機相關肺炎這兩種NI 發生率。本研究通過同時開展系統性質量改進措施，改變和優化多個臨床實踐，以期整體改善ELBWI 結局。結果顯示，盡管后5 年組所收治的ELBWI 體質量更低、病情更重，但其臨床結局得到明顯改善，主要并發癥BPD、IVH、ROP、NEC 發生率均有不同程度下降，NI 發生率有顯著下降，說明本院NICU 所實施的持續質量改進措施有效，并且這種旨在改變多個臨床實踐的干預措施可能對于改善ELBWI 整體結局更有效，但仍需開展隨訪性研究，以評估質量改進對ELBWI 結局改善的持續性。另外，本研究結果顯示后5 年組存活患兒靜脈營養時間并無明顯縮短，考慮與后5 年組收治的患兒體質量和胎齡更小、本科室母乳喂養率偏低、早產兒喂養不耐受發生率相對較高有關。因此，進一步加強母乳喂養宣教、鼓勵家長送母乳，對母乳收集、保存、喂養等進行規范化管理，提高母乳喂養率是本院NICU后續質量改進中需要重視和加強的方向。

本研究為單中心回顧性研究，多數患兒為外院轉入病例，病史資料復雜，對于母親孕期/圍產期及患兒院前診治資料收集不夠詳盡，對放棄治療患兒并不能全部完成出院后隨訪以最終確定其存活或死亡，可能會對結局判斷帶來不確定性。本研究缺乏長期隨訪資料，尚不能評價質量改進措施對ELBWI遠期神經系統發育預后的影響，需要本院NICU 完善ELBWI隨訪流程，為質量改進對ELBWI遠期預后影響積累更多客觀證據。總之，本研究結果提示，NICU 實施持續質量改進可有效改善ELBWI 結局，提高ELBWI 存活率、降低早產兒主要相關并發癥及NI發生率。