血清分化簇40配體水平及血管外肺水指數與重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度和預后的關系

劉冰，鐘琴，袁衛東，薛飛

江陰市中醫院重癥醫學科，江蘇江陰214400

肺炎是指發生于終末氣道、肺泡、肺間質等肺組織的炎癥性疾病。重癥肺炎是肺炎的嚴重類型，其發生率為30%～70%，臨床主要表現為反復性喘息、呼氣性呼吸困難以及胸悶、咳嗽等，嚴重者可引起呼吸衰竭甚至喪失自主呼吸能力［1］。因此，及時評估重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度和預后具有重要意義。研究表明，炎癥反應和肺水腫能夠參與重癥肺炎合并呼吸衰竭的發生、發展［2-3］。分化簇40配體（CD40L）是一種跨膜蛋白，可通過調節細胞免疫和體液免疫而促進炎癥反應的發生、發展［4］。王宇飛等［5］研究報道，血清CD40L 水平與肺炎患者病情程度密切相關。血管外肺水指數（EVLWI）是基于脈搏指示連續心輸出量（PiCCO）監測得到的一種反映肺水腫程度的可靠指標［6］。有研究認為，PiCCO有助于預測重癥肺炎合并急性呼吸窘迫綜合征患者預后［7］。但目前血清CD40L 水平、EVLWI 與重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度和預后的關系尚不清楚。鑒于此，我們進行了相關研究?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021 年1 月—2023 年1 月江陰市中醫院重癥醫學科收治的重癥肺炎合并呼吸衰竭患者121 例。納入標準：①符合《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》［8］中重癥肺炎的診斷標準且合并呼吸衰竭［動脈血氧分壓（PaO2）＜60 mmHg伴或不伴動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＞50 mmHg］；②初診；③年齡≥18 歲；④臨床資料完整。排除標準：①合并肺血管炎、肺栓塞、非感染性間質性肺疾病等肺部其他疾病者；②合并重要臟器嚴重功能障礙、惡性腫瘤、精神疾病或自身免疫性疾病者；③近3個月內有糖皮質激素、免疫抑制劑或抗生素治療史者；④合并CD40L 基因缺陷者；⑤有PiCCO 監測禁忌證者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。其中，男84 例、女37例，年齡37～82（61.44 ± 6.21）歲；肺炎類型：社區獲得性肺炎52例、醫院獲得性肺炎69例。本研究經江陰市中醫院倫理委員會批準（審批編號：20230217），所有研究對象知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 病情評估與預后判斷 重癥肺炎合并呼吸衰竭患者入重癥監護室24 h內評估急性生理學和慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHE Ⅱ評分），根據APACHE Ⅱ評分將重癥肺炎合并呼吸衰竭患者分為低危者31 例（APACHE Ⅱ評分＜10分）、中危者49例（APACHE Ⅱ評分10～20 分）、高危者41 例（APACHE Ⅱ評分＞20分）［9］。所有患者按《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》［8］規范治療，自入組時隨訪30 d，根據生存狀態分為死亡者37例、存活者84例。

1.3 血清CD40L檢測及EVLWI計算 采集重癥肺炎合并呼吸衰竭患者入重癥監護室24 h內空腹外周靜脈血3 mL，1 500 × g離心5 min，留取上層血清，采用ELISA 法檢測血清CD40L。重癥肺炎合并呼吸衰竭患者入重癥監護室后通過股動脈、肱動脈或腋動脈留置導管，連接PiCCO監測儀，通過肺熱稀釋法測量EVLWI。

1.4 重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后相關的資料收集 收集重癥肺炎合并呼吸衰竭患者入院24 h內基本臨床資料（包括性別、年齡、肺炎類型、基礎疾?。?、疾病相關資料（肺外并發癥數量、機械通氣時間、體溫、心率、呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分、PaO2、PaCO2）、實驗室檢測資料（白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮、C反應蛋白、降鈣素原）。

1.5 統計學方法 采用SPSS28.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，結果比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman 相關分析法。危險因素分析采用多因素Logistic回歸模型。預測效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病情程度重癥肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L水平及EVLWI比較 見表1。

表1 不同病情程度重癥肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L水平及EVLWI比較（± s）

表1 不同病情程度重癥肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L水平及EVLWI比較（± s）

注：與低危比較，*P＜0.05；與中危比較，#P＜0.05。

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2.2 重癥肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L 水平及EVLWI 與APACHE Ⅱ評分的關系 121 例重癥肺炎合并呼吸衰竭患者中位APACHE Ⅱ評分為14（9，23）分。Spearman 相關性分析顯示，重癥肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L 水平及EVLWI 與APACHE Ⅱ評分均呈正相關關系（r分別為0.777、0.816，P均＜0.01）。

2.3 重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后不良的危險因素分析結果 隨訪30 天，121 例重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡37 例，死亡率為30.58%（37/121）。重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡者與存活者臨床資料比較見表2。以重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后（死亡=1，存活=0）為因變量，以年齡、肺外并發癥≥2個（是=1，否=0）、PaO2、C 反應蛋白、APACHE Ⅱ評分、CD40L、EVLWI為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型。結果顯示，年齡增長、肺外并發癥≥2 個、APACHE Ⅱ評分增加以及血清CD40L 水平和EVLWI 升高為重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后不良的獨立危險因素（P均＜0.05），見表3。

表2 重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡者與存活者臨床資料比較

表3 影響重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 血清CD40L水平及EVLWI對重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的預測價值 ROC 曲線分析顯示，血清CD40L 水平、EVLWI單獨和聯合預測重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的曲線下面積（AUC）分別為0.773、0.779、0.880，血清CD40L 水平、EVLWI 聯合預測重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的AUC大于血清CD40L水平、EVLWI單獨（P均＜0.05），見表4。

表4 血清CD40L水平、EVLWI單獨和聯合對重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的預測價值

3 討論

呼吸衰竭是各種原因引起的通氣和/或換氣功能障礙，導致缺氧而引起的一系列臨床綜合征［10］。重癥肺炎是肺炎發展至引起器官功能障礙甚至危及生命安全的疾病階段，因病原菌侵犯肺組織并引起侵襲性損害，極易引起肺氣體交換障礙，出現嚴重低氧血癥而致呼吸衰竭發生，呼吸衰竭又可引起多器官氧供應不足，加劇重癥肺炎所致的器官損害，增加患者死亡風險［9］。本研究病例經規范治療，隨訪30天病死率30.58%，與馬群等［9］報道接近，提示重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病死率較高。準確評估重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度，對指導臨床制定相應治療措施和改善患者預后有重要意義。

炎癥反應是重癥肺炎發生、發展的基本病理生理機制。病原菌侵犯肺組織并在肺組織內過度生長超出宿主的防御能力，免疫系統被過度激活，從而導致失控性炎癥反應，進而引起肺組織損傷導致重癥肺炎發生；同時，隨著肺組織損傷和功能破壞，導致呼吸系統通氣（阻塞性或限制性）和/或換氣功能不全，從而引起呼吸衰竭［2，11］。CD40L是一種Ⅱ型跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子超家族成員，主要在活化的T 細胞、B 細胞和血小板上表達，能夠通過結合其受體CD40 調控細胞免疫和體液免疫。CD40L 過度激活則會引起免疫細胞過度活化，從而促進炎癥的發生、發展［4］。既往研究表明，CD40/CD40L 信號通路在感染性疾病中發揮至關重要的作用，該信號通路過度激活釋放的炎癥因子是感染后組織損傷的重要原因［12］。在輸血相關急性肺損傷動物模型中，抑制CD40/CD40L 相互作用能夠顯著減輕肺組織免疫細胞浸潤和肺水腫［13］；在小鼠急性肺損傷模型中，敲除CD40L 能夠抑制核因子-κB 信號通路激活，進而改善肺部炎癥［14］。這些研究表明，CD40L 與肺部炎癥密切相關。王宇飛等［5］研究報道，血清CD40L 水平升高與重癥肺炎患者肺功能降低和炎癥水平升高密切相關［5］。因此，我們推測血清CD40L 水平可能與重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度和預后有關。但目前缺少相關的臨床證據。本研究結果顯示，隨著重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加，血清CD40L 水平逐漸升高；血清CD40L 水平升高是重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后不良的獨立危險因素。結果表明，血清CD40L 水平升高與重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加和預后不良有關。究其原因，血清CD40L 水平升高能夠激活CD40/CD40L 信號通路，誘導免疫細胞過度活化，從而導致大量促炎癥細胞因子釋放，損傷肺組織并破壞其通氣和/或換氣功能，最終導致病情程度增加和預后不良［12-14］。

肺水腫是呼吸衰竭的重要病理特征之一。重癥肺炎所致炎癥反應能夠損傷肺毛細血管內皮細胞，增加肺毛細血管通透性，從而引起肺水腫；而肺水腫能夠通過降低肺泡與肺毛細血管之間的氣體交換，進而促進呼吸衰竭的發生［3，15］。EVLWI 是指肺血管腔以外的肺組織含水量。EVLWI＞10 mL/kg 是重癥監護室危重癥患者普遍的肺水腫診斷標準［6］。目前，EVLWI 的測量方法有多種，以稱重法為金標準，但其僅適用于死亡病例或動物實驗；X 線、CT、MRI等影像學測量方法操作復雜并且影響因素較多，不適合重癥監護室床旁監測。PiCCO 是結合動脈搏動曲線分析和經肺熱稀釋技術用于血流動力學變化監測的新技術，是目前測量EVLWI 特異性最高的技術［16］。通過PiCCO 監測得到的EVLWI 已被廣泛用于評估膿毒癥、嚴重燒傷等危重癥患者肺損傷［17-18］。本研究結果顯示，隨著重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加，EVLWI 逐漸升高；EVLWI 升高是重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后不良的獨立危險因素。結果表明，EVLWI 升高與重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加和預后不良有關。EVLWI 升高表明重癥肺炎合并呼吸衰竭患者肺毛細血管通透性增加和肺水腫加重，可進一步破壞肺通氣和/或換氣功能，導致病情加重和死亡風險增加［6］。

本研究結果還發現，年齡增加、肺外并發癥≥2個和APACHE Ⅱ評分增加也是重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后不良的獨立危險因素。年齡越大，身體狀況越差，而肺外并發癥≥2個和APACHE Ⅱ評分增加則說明病情更加危重。因此，這些重癥肺炎合并呼吸衰竭患者的死亡風險較高。本研究ROC曲線分析發現，血清CD40L水平、EVLWI單獨和聯合預測重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的AUC分別為0.773、0.779、0.880，血清CD40L 水平、EVLWI 聯合預測重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的AUC大于血清CD40L 水平、EVLWI 單獨。結果表明血清CD40L 水平和EVLWI對重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后評估均有一定臨床價值，二者聯合臨床價值更高。

綜上所述，血清CD40L水平及EVLWI升高與重癥肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加有關，也是其預后不良的獨立危險因素；血清CD40L水平、EVLWI對重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡均有一定預測價值，二者聯合預測價值更高。