基于超聲造影特征構建列線圖預測甲狀腺微小乳頭狀癌頸淋巴結轉移風險

丁姣姣, 韓 偉, 高軍喜, 宋 濤

(新疆醫科大學第一附屬醫院腹部超聲診斷科, 烏魯木齊 830054)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常見的甲狀腺癌類型,腫瘤直徑≤1 cm的PTC又被稱為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)。在所有類型的甲狀腺癌中,PTMC近年來病例數逐年攀升,近3年的年均復合增長達57.4%[1]。PTMC多數預后良好,最主要的侵襲性表現是頸淋巴結轉移(lymph node metastasis,LNM),易發生于頸中央區,其次是頸側區,總的轉移率可達49%[2]。修訂版的美國甲狀腺學會《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》[3]建議病灶直徑<1 cm的低危組的患者無需行頸部淋巴結清掃。因此,頸部淋巴結狀況的評估對PTMC患者進行風險分層和選擇治療方案具有重要意義。

超聲檢查作為首選評估方法,其診斷頸側區LNM準確率高[4],然而早期的LNM往往表現為隱匿性淋巴結轉移,加之氣管、甲狀腺等周圍組織的遮擋,導致超聲診斷中央區LNM的靈敏度只有0.33[5]。因此,探討影響PTMC淋巴結轉移的影響因素成為研究的熱點。有研究指出,影響LNM的危險因素包括男性、年輕患者、多灶性、腺外侵犯[6-7]等,這些特征被廣泛接受。然而,對一些重要指標仍存在爭議,尤其在甲狀腺結節逐步應用的超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS),其預測價值未達成共識,國內外的甲狀腺結節分類指南[8]中,造影特征未被列入其中。本研究試圖通過可視化的列線圖構建預測模型,分析PTMC淋巴結轉移的危險因素,探討CEUS特征與LNM的相關性,從而方便臨床制定適宜的診療方案,規范PTMC管理。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2020年12月1日至2021年12月31日在新疆醫科大學第一附屬醫院行甲狀腺手術治療的PTMC患者共計404個PTMC結節病歷資料。納入標準:(1)首次外科治療的PTMC患者,術前超聲資料與臨床病理資料完備;(2)均行頸中央區淋巴結清掃和/或頸側區淋巴結清掃。排除標準:(1)有頭頸部放療史;(2)病歷資料不完整。利用隨機函數按7∶3的比例隨機分成建模組(n=282)與驗證組(n=122)。根據病理是否存在淋巴結轉移,再將兩組數據集分為轉移組和非轉移組,其中建模數據集轉移組107例,非轉移組175例;驗證數據集轉移組52例,非轉移組70例。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器與試劑 使用LOGIC-E9(美國)、Siemens Healthineer(西門子)彩色多普勒超聲診斷儀行甲狀腺常規超聲及超聲造影檢查。LOGIC-E9超聲診斷儀采用15L型(頻率10.0～15.0 MHz)和9L型(頻率8.4～9.0 MHz)線陣探頭,Siemens Healthineer超聲診斷儀采用18L6型(頻率4.6～17.8 MHz)和10L4型(2.9～9.9 MHz)線陣探頭。超聲造影選擇意大利博來科(Bracco)公司的聲諾維(Sonovue)凍干粉劑(25 mg/支)造影劑。

1.2.2 研究方法 常規超聲:患者仰臥位暴露頸部,采用高頻探頭的甲狀腺模式掃查,實時調節掃查深度、聚焦位置、動態范圍等,獲取清晰圖像后,于甲狀腺結節最大橫切面和縱切面留存灰階及彩色多普勒聲像圖。

超聲造影:清晰顯示甲狀腺結節及部分周圍正常腺體作對比,探頭輕置于患者頸部前方,保持探頭不動,選擇造影模式和低機械指數(MI<0.10),雙幅實時動態觀察。每支造影劑用5 mL 0.9%氯化鈉注射液配制并經前臂肘靜脈團注1.2～2.0 mL造影劑,隨后注入5 mL 0.9% 氯化鈉溶液沖管;同時計時并連續觀察2 min,存儲動態及靜態圖像。

甲狀腺結節相關超聲術語定義[8-9]:(1)縱橫比>1定義為結節長軸與皮膚垂直,其前后徑大于上下徑或左右徑。(2)邊緣清晰定義為結節境界光滑完整,邊緣模糊定義為結節境界與周圍甲狀腺實質難以區分。(3)聲暈定義為甲狀腺結節周圍有低回聲或無回聲區環繞,根據聲暈特征分為聲暈均勻與厚薄不均。(4)鈣化包括直徑<1 mm的強回聲定義為微鈣化,直徑≥1 mm的強回聲定義為粗大鈣化。(5)彩色多普勒超聲成像分為無血流型、中央型血流、邊緣型血流及混合型血流四類,即:無血流型定義為結節內未探及血流信號;邊緣型血流定義為結節主要顯示為血流主要集中在結節邊緣,而中央血管稀少或沒有;中央型血流定義為結節內部顯示中央血管或放射狀血流分布;混合型血流定義為結節中央和邊緣的血管豐富程度相似。(6)CEUS增強速度:造影劑微泡開始進入的時間與周圍實質相比快慢與否,分為快速增強、同步增強和快速增強。(7)增強強度:根據對比增強強度是否低于、等于或高于周圍甲狀腺實質,分為低增強、等增強與高增強。(8)增強模式通常是根據結節內造影劑微泡的進入分為向心性增強(從周圍開始的增強)、放射性增強(中央向周圍方向)、彌漫性增強和充盈缺損(當造影劑微泡的灌注不表現出特定的方向性時)。(9)消退模式:造影劑灌注后,根據造影劑開始廓清的時間與周圍實質相比快慢與否,分為緩慢消退、同步消退和快速消退。

2 結果

2.1 基線特征隨機性驗證顯示,建模組與驗證組各自變量數據差異均無統計學意義(表1),證實了分組的隨機性。人群的LNM率是39.4%(159/404),男女比例是1.00∶2.37,男性的LNM率為49.2%(59/120),高于女性35.2%(100/284),差異有統計學意義(χ2=6.883,P=0.009)。

表1 建模組與驗證組各變量的基線特征

2.2 建模組PTMC患者頸部淋巴結轉移的單因素與多因素分析建模組PTMC患者女性204例(72.3%),男性78例(27.7%),頸淋巴結轉移107例、未轉移175例,單因素分析顯示,頸淋巴結轉移組與非轉移組比較,具有統計學意義的因素分別是年齡、性別、結節邊緣、聲暈、多灶性、與被膜的關系、CEUS增強速度與消退模式(表2)。

表2 建模組PTMC患者頸淋巴結轉移的單因素分析

應用Logistic回歸分析上述變量與頸淋巴結轉移的相關性,將是否出現頸部淋巴結轉移(非轉移組=0、轉移組=1)作為因變量Y,將上述單因素分析有差異的變量作為自變量X,變量賦值表見表3,采用向前(有條件),最終5個自變量進入預測模型(表4)。對結節超聲特征而言,邊緣模糊及邊緣成角或微小分葉的結節更容易發生頸淋巴結轉移;結節出現厚薄不均的聲暈是LNM的保護因素;多灶性的PTMC出現轉移風險是單發病灶的3倍;而被膜下生長或侵犯被膜的結節,出現頸淋巴結轉移的風險增大1.6倍(圖1)。CEUS特征方面,快速消退的結節更不易出現LNM(圖2)。

表3 多因素Logistic回歸分析變量賦值表

2.3 構建列線圖預測模型利用R軟件繪制PTMC患者頸淋巴結轉移風險的列線圖預測模型,根據分數尺度為各因素分配相應分數,每一因素的得分相加得到總的分數,總分對應在風險軸上的數值越大,發生頸淋巴結轉移的風險也就越大(圖3)。

表4 建模組PTMC患者頸淋巴結轉移的多因素Logistic回歸分析

注:A.結節邊緣與周圍腺體境界不清;B.結節邊緣呈微分葉狀;C.結節突破腺體被膜,局部被膜中斷(箭頭所示);D.結節被膜下生長。

注: A為常規超聲, B為超聲造影圖像, 結節呈不均勻低增強(15 s), C為快速消退(19 s)。

圖3 建模組預測PTMC患者頸淋巴結轉移風險的列線圖

2.4 預測模型的評價以預測的概率和作為檢驗變量,是否出現頸淋巴結轉移作為狀態變量構建ROC曲線,評估模型區分力(圖4)。建模組AUC為0.747(0.690～0.804),靈敏度0.65,特異度0.73。驗證組AUC為0.778(0.697～0.860),靈敏度0.64,特異度0.81。

注: 左側為建模組ROC曲線, 右側為驗證組ROC曲線。

HosmerLemeshow擬合優度檢驗結果顯示(圖5),建模組χ2=6.597(P=0.68),驗證組χ2=7.466(P=0.59),繪制校準曲線,模型的實際預測結果與理想結果接近,提示術前通過危險因素預測的淋巴結轉移風險與通過手術病理證實的實際發生風險之間具有良好的一致性。

注: 左側為建模組, 右側為驗證組。

使用決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評價模型臨床適用性(圖6)。模型曲線離“ALL”線和“NONE”線較遠,且建模組(紅色實線)與驗證組(藍色虛線)曲線均高于其他變量(綠色虛線)。

圖6 列線圖預測PTMC患者頸淋巴結轉移風險的臨床決策曲線

3 討論

PTMC淋巴結轉移最常發生于頸中央區,然而由于早期微轉移和非特異性炎性增生等因素,使得基于形態學特征區分淋巴結轉移與否仍然具有挑戰性,LNM也常在術中病理檢查才被發現。鑒于此,術前如何無創、便捷地評估LNM風險是困擾臨床的實際問題。本研究選取在臨床中容易獲得的超聲指標構建可視化預測模型,結果易于理解。

超聲造影可以通過純血池微泡造影劑實時動態評估腫瘤內血管構筑,甲狀腺惡性結節由于分泌細胞因子會促進新生血管生成,使得病變組織中血管的數量、形態、結構均發生了顯著變化[10],這是超聲造影評估PTMC生物學特征的病理基礎。本研究建模組快速消退的結節中有68.4%沒有發生LNM,31.6%存在LNM,多因素分析顯示,快速消退的PTMC結節更不容易發生LNM(OR=0.246,95%CI:0.078～0.773)。快速消退在一些惡性腫瘤中是特征性超聲造影表現,甲狀腺惡性結節更傾向于早期快速消退[11]。在本研究中,PTMC消退模式以同步(52.8%)和快速(40.4%)消退為主,在多因素分析中,通過啞變量設置得出快速消退的結節不容易發生LNM。甲狀腺惡性結節快速消退的模式可能與腫瘤組織新生血管有關,其特點是腫瘤內分支增多且雜亂、管徑不均勻、血流加速,加之病灶周圍無包膜,與周圍組織相比,造影劑廓清時間早,呈現“快出”的特點[10]。范莉芳等[12]研究認為,與之相反的緩慢的消退模式增加了LNM轉移的風險,并可能與病灶內更復雜的血管結構有關。因此,PTMC的超聲造影檢查應全面觀察整個造影劑灌注和退出的動態時期,對風險增高的患者重點關注淋巴結的超聲掃查。

本研究發現邊緣模糊的結節和具有微分葉、成角的結節均是PTMC發生LNM轉移的危險因素。周明煬等[13]發現不規則形結節(87.2%)與邊緣模糊的結節(80.3%)可能與腫瘤本身的特殊生物學行為有關,腫瘤浸潤式生長方式可能導致了PTMC超聲上不規則和模糊的病灶邊緣。但不同的學者對結節邊緣模糊的意義是有分歧的[14-15]。本組研究中404個結節,邊緣模糊或微小分葉的比例占65.1%,轉移組中的占比為74.2%,該特征不僅在PTMC中比例高,也是LNM的獨立危險因素,這與薛坤等[16]報道的結果一致。

在甲狀腺疾病中,聲暈被認為可能是真纖維囊或假纖維囊,由結節的包膜或周圍血管,或者是鄰近受壓的甲狀腺實質構成。聲暈在甲狀腺乳頭狀癌不同亞型中的分布是沒有差異的[17],其對淋巴結轉移影響的機制尚不清楚,仍需后續進一步研究。

本研究的預測模型顯示,多灶性、被膜下生長或侵犯被膜的PTMC,淋巴結轉移風險分別增加了2.2倍和1.6倍,這與既往研究相符[18]。多灶性的結節可能來自不同的獨立起源,這種機制可能預示著病灶具有轉移能力的攻擊行為,從而表現出更高的區域性LNM傾向[19-20]。雖然PTMC的病程在大多數患者中是相對緩慢的,但如果腫瘤突破腺體被膜,則會出現腺體外侵犯的風險[21]。侵犯被膜的結節在超聲上可見與被膜接觸、被膜輪廓向外凸出、被膜的連續性中斷以及結節向外侵犯,這種行為是腫瘤更具侵襲性的標志。另外,本研究單因素分析中,更小的年齡、男性與LNM相關,但均未被納入多因素的預測模型,分析原因可能與本研究納入的樣本量偏少有關。

本研究不足之處:(1)除超聲造影外,“螢火蟲”技術、剪切波彈性成像技術等也可從不同角度提示原發病灶的生物學特征,這在后續的研究中都應考慮納入。(2)本研究主要關注了LNM風險的研究,并沒有具體細分中央區和頸側區淋巴結轉移的風險,也沒有細分大容量淋巴結轉移[7](轉移數目>5枚)的影響因素,這在后續研究中需做更細致的資料收集與分析。

本研究以5個指標建立并驗證了具有較好臨床獲益的列線圖預測模型,超聲和造影特征有助于評估PTMC淋巴結轉移風險,協助指導和制定個體化診療方案。