兒童T淋巴母細胞淋巴瘤35例臨床分析

李遠方,殷楚云,姚強華,杜偉闖,李碧云,王瑋琳,路娜丹,王叨

(鄭州大學第一附屬醫院 兒童血液腫瘤科,河南 鄭州 450052)

淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma,LBL)是一組起源于不成熟前體T細胞或B細胞的高侵襲性腫瘤,是兒童及青少年時期第二常見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas,NHL)類型,占NHL的25%～30%,其中T淋巴母細胞淋巴瘤(T-lymphoblastic lymphoma,T-LBL)占LBL的70%～80%[1]。急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)與LBL具有相似的生物學及形態學特征,2008年WHO將急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)和LBL一同歸為前驅B淋巴母細胞型白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)和前驅T淋巴母細胞型白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)。隨著類ALL方案應用,T-LBL的療效較前提高,但仍存在10%～20%復發/難治患者,預后較差[2]。T-LBL發病率低,尚缺乏大樣本量的統計資料。本研究通過對鄭州大學第一附屬醫院收治的35例T-LBL患兒的臨床特征、診斷、療效、預后相關因素進行分析總結,探討影響T-LBL預后的因素,為該病的臨床治療提供參考和經驗,提高臨床醫生對該疾病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2014年8月至2022年2月鄭州大學第一附屬醫院兒童血液腫瘤科收治的35例T淋巴母細胞淋巴瘤患兒為研究對象。(1)納入標準:①患兒年齡<18歲;②經組織病理學檢查證實為T-LBL。(2)排除標準:①先天性或獲得性免疫缺陷病;②既往在外院有化療史;③確診后放棄治療。通過病歷系統搜集患兒的臨床資料,包括患兒年齡、性別、B癥狀、胸腔積液、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平、臨床分期、骨髓及中樞神經系統累積情況、免疫組化結果等。該研究已獲得醫院倫理委員會批準(2023-KY-0216)。

1.2 診斷及治療

本研究中患兒均通過組織病理學活檢及免疫組化結果確診為T-LBL,或者細胞學(骨髓/體液) 檢查結果提示淋巴系統腫瘤且免疫表型結果提示為T-LBL。以St.Jude分期系統為標準進行分期[3]。治療方案采用改良BFM-95兒童淋巴母細胞型NHL治療方案[4]。

1.3 療效評估

按照兒童非霍奇金淋巴瘤診療標準中疾病狀態評估標準進行評估[4]。完全緩解:CT/MRI、腦脊液及體檢均未發現殘留腫瘤跡象,骨髓涂片<5%幼稚淋巴細胞、或經病理證實殘留病灶無腫瘤細胞,并維持1個月以上。部分緩解:腫瘤縮小>50%,但未達完全緩解,無新發或重新進展病灶,骨髓涂片<5%幼稚淋巴細胞、腦脊液必須無腫瘤細胞,并維持在1個月以上。無進展:所有可檢測病灶減少<50%,無新發病灶或重新進展。進展:原有疾病狀態基礎上的進展或出現新病灶。復發:完全緩解后再次出現新發病灶。

1.4 隨訪

隨訪日期至2022年9月1日,通過電話、住院病歷及門診就診信息對患兒進行隨訪。隨訪內容包括患兒的一般狀況、是否發生進展/復發、死亡的日期。無事件生存(event-free survival,EFS)期為自診斷之日起至疾病進展/復發、出現二次腫瘤、任何原因死亡的時間。總生存(overall survival,OS)期為自診斷之日起至死亡或隨訪終點的時間。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床特征

35例符合入組標準而納入本研究。其中,男24例,女11例,男女比例2.18∶1。診斷中位年齡9(7,11)歲。首診時臨床表現:發熱8例,咳嗽13例,腹痛、腹脹2例,胸痛6例,呼吸困難8例,頸部淋巴結腫大14例,縱膈占位20例,累及鼻咽部1例。骨髓受累7例,中樞神經系統浸潤2例。 LDH<500 U·L-117例(48.6%)、LDH≥500 U·L-118例 (51.4%)。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患兒分別為1例、25例、9例。35例患兒基本臨床特征如表1所示。

表1 35例T-LBL患兒的臨床特征、預后及單因素分析結果

2.2 免疫組織化學及基因檢測

免疫組化指標檢測陽性率如表2所示。35例T-LBL患兒中3例患兒的外周血或病理組織進行了基因檢測,其中2例患兒檢測出突變基因,分別為SF3B1基因突變和JAK1、JAK3、PHF6基因突變。

表2 免疫組化指標陽性率

2.3 治療及預后

35例T-LBL患者均僅行化療。誘導治療33 d后,完全緩解25例(71.4%),部分緩解10例(28.6%)。共有7例患兒(20.0%)復發,4例患兒死亡(11.4%)。隨訪中位時間32.1(15.6,63.1)個月,3例患兒失訪,失訪率8.6%。失訪患兒末次隨訪均顯示持續緩解狀態。35例患兒3年OS率和EFS率分別為85.6%和74.4%(圖1)。單因素分析顯示,不同性別、是否有B癥狀、是否有胸腔積液、LDH水平是否≥500 U·L-1、不同分期對EFS的差異無統計學意義。但女性患兒的OS率低于男性患兒OS率,差異有統計學意義(P=0.002);初診時LDH≥500 U·L-1組患兒的OS率低于LDH<500 U·L-1組患兒,差異有統計學意義(P=0.029);復發患兒的OS率低于未復發患兒,差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

圖1 35例T-LBL患兒總生存率和無事件生存率

2.4 復發患兒生存分析

7例患兒復發中位時間為10.9(5.0,28.0)個月。1例骨髓復發,2例中樞神經系統復發,4例原發部位復發。本研究共4例發生死亡,均為復發后死亡,其中3例為復發后放棄治療死亡,1例為復發化療后骨髓抑制合并膿毒血癥死亡。35例不同分期患兒治療結果匯總如表3。復發患兒3年OS率為38.1%(圖2),復發后中位生存時間為4.9(1.1,24.1)個月。

圖2 7例復發T-LBL患兒OS率

表3 35例T淋巴母細胞淋巴瘤患兒治療結果(n)

3 討論

T-LBL在兒童中發病率較高,約占兒童NHL的1/3[1]。本研究病例中以男性多見,男女比例為2.18∶1,發病的中位年齡為9歲,97.1%的患兒在初診時即為Ⅲ期或Ⅳ期,初診時有骨髓累及的7例(20.0%),有中樞神經系統累及的2例(5.7%),這些臨床特征與國外報道[5-7]一致。T-LBL可累及全身各處淋巴結,最常累及頸部淋巴結及縱膈,常有縱膈占位發生。本研究病例中57.1%患者有縱膈腫塊,國內一項報道中108例LBL患者(包括92例T-LBL),只有52%出現縱膈腫塊[8],國外報道119例T-LBL患者有80%表現為縱膈腫塊[9]。這些差異可能是由于評估縱膈腫塊時應用不同的影像學方法造成的。

免疫組織化學是T-LBL診斷和鑒別診斷的重要手段。T-LBL主要泛表達T淋巴細胞標記如CD2、CD3、CD5、CD7和不成熟標記如TdT、CD34、CD99、CD10、CD4、CD8和Ki-67。本研究病例絕大多數表達TdT(91.4%)、CD99(100.0%)、CD7(100.0%)、CD3(94.2%),部分表達CD10(55.6%)、CD21(47.6%)、CD34(32.0%),少數表達PAX-5(4.5%)、CD20(11.8%)、CD30(12.5%)、MPO(16.0%),與國內外研究[10-11]一致。通常可選用CD3、CD7、PAX-5、CD20用于鑒別來源T細胞或B細胞。TdT提示淋巴細胞處于細胞發育的前期,是LBL最特異和敏感的標志物,約90.0%的T-LBL表達TdT[5],TdT陰性時對T-LBL的診斷具有挑戰性。當形態學支持LBL且TdT陰性時,若CD34陽性可直接診斷。極少數情況下二者均為陰性,可補充檢測CD10、CD99和CD1α,常會有陽性出現[11]。本研究中TdT陽性率為91.4%,有3例病例TdT陰性,均另行CD34、CD10、CD99檢測,最終確診為T-LBL。

隨著類急性淋巴細胞白血病的化療方案被普遍應用于LBL,T-LBL的療效得到不斷提高,3年EFS率達到75%～80%[12-13]。北京兒童醫院采用改良BFM-90方案的BCH-2003-LBL 方案,72例T-LBL患兒的3年EFS率為78.5%[14],上海兒童醫學中心報道70例LBL患兒(含5例B-LBL)的5年EFS率為64.1%[15]。國外一項含79例T-LBL兒童的一項研究中,3年EFS率可達到86%,3年OS率達到89%[7]。本研究患兒3年EFS率和OS率分別為74.4%和85.6%,與國內治療水平相當,但與國外先進治療中心相比生存率仍略低于后者,這可能與經濟水平差異、患兒隨訪時間較短、患兒復發后放棄治療比例較高有關。對于復發/難治T-LBL患兒,其生存期短,預后差。國外一項研究顯示復發患兒3年OS率僅14%[16],本研究共有8例患兒復發,復發患兒3年OS率38.1%。本研究共有4例患兒死亡,其中1例患兒開始治療后3個月即復發,復發1個月后因膿毒血癥死亡,提示早期復發患兒預后極差;另外3例患兒復發后放棄治療。目前對于復發/難治T-LBL尚未有統一治療標準,異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,alloHSCT)能夠降低晚期復發率,可作為挽救治療的措施[9]。一些新藥的應用如奈拉賓可有效改善其預后[17]。

關于與兒童T-LBL預后相關的臨床因素,目前國內外報道不一,并未形成共識。在大多數兒童T-LBL研究中,未發現與患兒預后相關的臨床因素[10],但也有研究顯示年齡、性別、LDH水平、中樞神經系統受累、早期緩解情況等與預后相關[10,14]。本研究中單因素分析結果顯示,女性患兒3年OS率低于男性患兒3年OS率,初診時LDH≥500 U·L-1組患兒的OS率低于LDH<500 U·L-1組患兒,復發患兒的OS率低于未復發患兒。關于性別對T-LBL患者預后的影響,各研究報道結果不同。國外一項關于性別、年齡對兒童青少年非霍奇金淋巴瘤治療結果影響的研究顯示,在T-LBL患者中,女性患者的5年EFS低于男性患者[6],與本研究結果相似。這可能是由于女性青春期與男性相比較早,性激素與生長激素水平存在差異,進入青春期后女性擁有更高的脂肪量,這些差異可能會影響藥物的分布容積,從而影響藥物濃度,最終影響不同性別患者的預后[18]。目前,關于性別對T-LBL患者的影響,仍然很難得出確定性的結論。需要大樣本匯總分析,尤其需要從分子遺傳學方面研究不同性別之間的差異,以進一步探討性別對T-LBL患者預后的影響。超過90%的T-LBL患兒在初診時即為Ⅲ期或Ⅳ期,Ⅰ期和Ⅱ期患兒占比少,疾病分期不足以區分T-LBL危險度。目前,T-LBL仍然缺乏有效的分層系統,需要更多的預后預測因子對T-LBL進行危險度分層,以防止過度治療和化療長期毒性損害。

為尋找能夠預測T-LBL預后的因素,T-LBL的分子遺傳學特征越來越受到關注,更多研究表明NOTCH1/FBXW7突變[19]和6號染色體長臂等位基因雜合性缺失(loss of heterozygosity 6,LOH6q)[20]是預測T-LBL預后的候選標志物。NOTCH1/FBXW7突變與治療反應良好有關,LOH6q與不良結局和復發風險增加高度相關,它們有望成為區分T-LBL危險度分層的因子。本研究中有3例患者進行了基因檢測,共檢測出4個突變基因,其中JAK1、JAK3、PHF6突變可能與T-LBL有關。JAK1、JAK3突變可能導致JAK/STAT通路激活,促進腫瘤的發生發展;PHF6在成人T-LBL中的突變率在25%～53%,可能與成人T-LBL預后良好相關[21],其在兒童群體中的突變情況未有大樣本數據報道。

4 結論

T-LBL患兒中男性多于女性,常有縱膈占位和淋巴結腫大,絕大多數患兒診斷時即為Ⅲ期或Ⅳ期。本研究發現女性患兒、高LDH、復發是影響T-LBL患兒預后不良的因素。本研究為單中心研究,樣本數少,存在局限性,仍需多中心、前瞻性研究來證明影響T-LBL預后的相關因素。復發T-LBL患兒預后差,死亡率高,可以高強度化療二次緩解后盡早行造血干細胞移植,提高生存率。該病目前缺乏有效的危險度分層因子,隨著細胞遺傳學及分子生物學的不斷深入研究,逐漸發現一些影響T-LBL預后的因素,但仍需進行大樣本研究深入探討,這也是T-LBL今后的研究方向之一。