冠心寧聯合氨氯地平治療高血壓合并心力衰竭的療效及其對血清miR-196a-2、sFas 的影響

張嬋

高血壓是臨床多發血管疾病,心力衰竭(簡稱心衰)是其常見并發癥。 我國高血壓患病率約為18.8%,高血壓所致心衰發生率約為14.1%[1]。 臨床常采用利尿劑、鈣通道阻滯劑等藥物治療高血壓合并心衰,但遠期預后較差。 氨氯地平可作用于血管平滑肌,阻止鈣離子進入心肌細胞,增加外周血流量,并可降低血壓,但單獨用藥治療效果不佳[2]。中醫認為高血壓合并心衰屬于“胸痹”“心悸”等范疇,多由氣滯血瘀所致。 冠心寧可改善冠狀動脈(簡稱冠脈)微循環,增加心肌缺氧耐受性,可用于治療心衰[3-4]。 目前冠心寧、氨氯地平聯合治療高血壓合并心衰的臨床效果尚未明確,因此,本研究主要探究二者聯合治療的臨床療效,并分析其對心功能、血壓、血管內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020 年3 月至2023 年3 月商丘市中醫院收治的高血壓合并心衰患者83 例,隨機分為對照組(n=41)和觀察組(n=42)。 對照組：男25 例、女16例,年齡59 ～73(65.59±3.26)歲,體重指數18～27(22.54±2.03)kg/m2,高血壓病程3 ～12(7.54±2.03)年,心衰病程1 ～3(1.66±0.33)年,心功能分級Ⅱ級22 例、Ⅲ級19 例。 觀察組：男22 例、女20例,年齡60 ～72(66.27±2.74)歲,體重指數17 ～28(23.01±2.17)kg/m2,高血壓病程2 ～13(8.02±2.17)年,心衰病程1 ～4(1.80±0.41)年,心功能分級Ⅱ級24 例、Ⅲ級18 例。 兩組一般資料均衡可比(P＞0.05)。 本研究經商丘市中醫院倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準

納入患者應符合高血壓診斷標準[5]和心衰診斷標準[6]：①臨床癥狀主要為呼吸困難、運動耐量降低,N 末端B 型利鈉肽原(NT-proBNP)≥125 ng/L,且經超聲檢查顯示心臟功能異常;②原發性高血壓;③既往無擴張型心肌病或心肌梗死病史;④既往未接受冠脈介入或冠脈旁路移植術治療;⑤簽署知情同意書。 排除標準：①合并嚴重肝腎疾病;②意識障礙;③合并惡性腫瘤、冠心病、急性心肌梗死等嚴重心腦血管疾病;④心動過緩;⑤伴有血液系統疾病;⑥近1 個月內接受重大手術。

1.3 方法

兩組均予以擴血管、降壓、心肌營養藥物、利尿劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑等基礎治療。 在此基礎上對照組口服氨氯地平,5 mg/次,1 次/d,連續治療8 周。 觀察組予以冠心寧片聯合氨氯地平治療,氨氯地平治療方案同對照組,同時口服冠心寧片,1.52 g/次,3 次/d,連續治療8 周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 顯效：收縮壓或舒張壓降低≥20 mmHg,心功能改善程度≥2 級;有效：10 mmHg≤收縮壓或舒張壓降低＜20 mmHg,心功能改善程度≥1 級;無效：未達到上述標準。 總有效率=顯效率+有效率[7]。

1.4.2 心功能 采用SSI-3000 多普勒超聲診斷儀(上海涵飛醫療器械有限公司),分別檢測兩組患者治療前后LVEF、左心室收縮末期內徑(LVESd)、左心室舒張末期內徑(LVEDd)、室間隔厚度(IVST)。采集兩組治療前后空腹外周靜脈血8 mL,離心10 min(3 500 r/min,離心半徑8 cm),取血清凍存。 采用電化學發光法(試劑由武漢伊萊瑞特生物公司提供)檢測血清NT-proBNP 水平。

1.4.3 血壓、血凝指標 采用SD-XY01 血壓檢測儀(北京賽斯頓科技有限公司)檢測兩組患者治療前后的收縮壓、舒張壓。 采用BK-280 全自動生化分析儀(濟南漢方醫療器械有限公司)檢測兩組治療前后低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數。

1.4.4 血管內皮功能 采用放射免疫分析法(試劑由上海雅吉生物科技有限公司提供)檢測兩組患者治療前后血清內皮素-1、一氧化氮(NO)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平。

1.4.5 血清學指標 采用Trizol 試劑盒(美國Invitrogen 公司)提取兩組治療前后血清總RNA,采用cDNA 反轉錄試劑盒(北京索萊寶科技公司)對總RNA 進行反轉錄,合成cDNA。 以cDNA 為模板進行實時熒光定量PCR 反應[PCR 儀為天根生化科技(北京)有限公司提供],檢測血清微小RNA-196a-2(miR-196a-2) 水平： SYBR Green Master Mix 10 μL,正反向引物0.8 μL,cDNA 1 μL,ddH2O 補足體系至20 μL。 miR-196a-2 正向引物5′-CGTCAGAAGGAATGATGCACAG-3′, 反向引物5′-ACCTGCGTAGGTAGGTTTCATGT-3′;U6 正向引物 5′-CTCGCTTCGGCAGCACA-3′, 反向引物 5′-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3′,引物由上海生工生物工程股份有限公司設計合成。 采用2-ΔΔCt法計算miR-196a-2 水平(以U6 為內參)。 采用ELISA 法(試劑由上海雅吉生物公司提供)檢測兩組患者治療前后血清可溶性凋亡調節因子(soluble factor associated suicide,sFas)水平。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0 對數據進行統計分析,計量資料以ˉx±s表示,組間比較采用t檢驗;計數資料用n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率明顯高于對照組,兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。 見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組心功能比較

治療后觀察組LVEF、 IVST 高于對照組,LVESd、LVEDd 及血清NT-proBNP 水平低于對照組,兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。 見表2。

表2 兩組心功能比較ˉx±s

2.3 兩組血壓、血凝指標比較

治療后觀察組收縮壓、舒張壓、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數均低于對照組,兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。 見表3。

表3 兩組血壓、血凝指標比較ˉx±s

2.4 兩組血管內皮功能比較

治療后觀察組血清內皮素-1、AngⅡ水平較對照組降低,NO 水平較對照組升高,兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。 見表4。

表4 兩組血管內皮功能比較ˉx±s

2.5 兩組血清學指標比較

治療后觀察組血清miR-196a-2、sFas 水平均較對照組降低,兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。 見表5。

表5 兩組血清學指標比較ˉx±s

3 討論

高血壓患者血壓升高,會增加外周血管阻力,導致心臟前后負荷加重,促使心排量減少,引起心肌組織供血不足,加重血流動力學障礙,進而誘發心衰。同時,血管內皮功能紊亂、炎性因子過度激活會促進心衰發展[8]。

氨氯地平可解除平滑肌痙攣,降低外周血管阻力和心肌負荷,改善血流動力學,增加心肌供氧量,從而抑制動脈硬化進程,保護心肌細胞,并可降低炎性因子水平,改善血壓情況[9]。 中醫學認為高血壓合并心衰的病機在于心氣虧虛、氣不行血,而致氣虛血瘀、心脈痹阻,治療當以活血化瘀、益氣通脈、補益心氣為原則。 冠心寧是由丹參、川芎等組成的中成藥,具有活血化瘀、溫經通絡、通脈養心、養血活血之效。 冠心寧成分中的丹參具有抗炎、抗氧化作用,可減輕心肌低灌注損傷,促進冠脈側支循環建立,改善心功能,擴張冠脈;川芎可擴張冠脈流量,減輕心肌氧化損傷,并可改善心臟自主神經調控功能和血管內皮功能,抑制動脈粥樣硬化斑塊形成[10]。 張亭等[11]研究表明,冠心寧可改善心衰患者的心室重構,提高治療效果。 本研究結果顯示,觀察組總有效率高于對照組,與上述研究結果相似。 可能是因為聯合治療可降低外周血管阻力和左心室舒張壓,改善血流動力學與心肌細胞收縮功能,為恢復心臟泵血功能創造條件,進而提高治療效果。 超聲心動圖檢查指標及NT-proBNP 可反映心功能狀態,本研究發現治療后觀察組LVEF、IVST 升高,而LVESd、LVEDd 及血清NT-proBNP 水平降低,且收縮壓、舒張壓、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數均低于對照組,提示冠心寧和氨氯地平聯合治療可改善心功能、凝血功能,有效控制血壓。 分析原因可能為聯合治療可改善血管平滑肌松弛程度,減小外周血管阻力,進而降低血壓;冠心寧可抑制血小板聚集,改善心肌順應性和心肌組織缺血缺氧狀態,抑制心肌細胞凋亡和重構,進而改善心功能。

高血壓患者體內血脂大量沉積于血管壁,會增加血液黏稠度和血流阻力,而持續高血壓狀態亦會過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統,誘發血管內皮功能異常,其中內皮素-1 的作用是收縮血管,內皮細胞損傷時內皮素-1 水平升高;NO 可抑制內皮素-1 合成,減小血管阻力,內皮素-1、NO 失衡會導致冠脈外周血管阻力增大,促進心衰發展;AngⅡ會引起小動脈收縮,增大血管阻力,其水平升高則可能減慢體內血流速度,造成臟器供血不足[12-13]。 本研究發現,冠心寧和氨氯地平聯合治療,可降低血清內皮素-1、AngⅡ水平,提高NO 水平,提示聯合治療可改善血管內皮功能。 微小RNA(miRNA)可調控下游靶基因表達,參與心衰等多種疾病的發生發展過程。 研究表明,高血壓合并心衰患者血清miR-196a-2水平升高,且與心功能指標密切相關,可作為心衰發生的獨立危險因素[14]。 sFas 水平升高可激活細胞凋亡途徑,引起心肌細胞凋亡,造成心肌損傷[15-16]。郭穎強等[17]研究表明,冠心寧可抑制心肌細胞凋亡,減輕心肌缺血再灌注損傷。 但miR-196a-2 是否可作為冠心寧治療高血壓合并心衰的潛在靶點尚未可知。本研究發現,聯合治療可降低血清miR-196a-2、sFas 水平,而對照組治療前后比較差異無統計學意義,這可能是兩藥聯合治療效果更為顯著的潛在機制之一。

綜上所述,冠心寧聯合氨氯地平治療高血壓合并心衰的療效顯著,可改善凝血功能,控制血壓,促進心功能、血管內皮功能恢復,其機制可能與兩藥聯合能夠調節miR-196a-2 和sFas 的表達有關。 但miR-196a-2 是否可靶向調控sFas 表達尚需進一步探究。