腫瘤治療患者的QT 間期監測及臨床風險評估

成思瑤 耿旭紅 潘爍 王莉 王妍 曹友鈺 劉彤

心電圖QT 間期代表了心室除極與復極的時程,由于實測的QT 間期易受心率的影響,故臨床常采用校正的QT 間期(corrected QT interval,QTc)。當QTc 延長時,心室復極儲備降低,復極離散度增大,易引發尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes, TdP)。 QT 間期延長的原因可分為遺傳性及獲得性：遺傳性QT 間期延長為先天性離子通道疾病,多見于兒童及青少年;獲得性QT 間期延長的影響因素較多,包括藥物、電解質紊亂及緩慢的心室率等。 本文結合國內外現有研究進展,就腫瘤治療相關的心電圖QT 間期的測量、影響因素、QT 間期延長程度分級、相關藥物及監測治療進行綜述。

1 QT 間期的測量與校正

1.1 QT 間期的測量

QT 間期的測量范圍是從QRS 波的起點到T 波終點。 由于QT 間期延長與潛在致死性室性心律失常密切相關,美國食品藥品監督管理局(FDA)于2005 年10 月發布了QT 間期延長臨床研究的設計、實施、分析和解釋相關指南[1]。 測量QT 間期的關鍵在于：①QRS 波起始的識別;②導聯的選擇;③對性別、QRS 波持續時間及心率的影響進行校正。 有研究認為,QT 間期應在Ⅱ和V5導聯上測量[2]。 目前,新一代數字心電圖機已廣泛應用于臨床,數字心電圖機對QRS 波及QT 間期的測量采用時間對齊和疊加,能更準確地評估QRS 波群的起始及T 波的結束[3],基本解決了導聯的選擇問題,但對于QT 間期延長的患者須進行人工驗證和復核。

當T 波和U 波重疊時建議人工測量QT 間期,T波的結束點為T 波降支的延長線與TP 段的交點。若出現振幅明顯偏大的U 波,應測量QTU 間期。

考慮到室內阻滯時的QRS 波持續時間較長,建議采用JT 間期評估心室的復極時間。 由于心率對QT 間期的影響較大,臨床采用校正的JT 間期即JTc,一般JTc≤0.39 s。

1.2 QT 間期的心率校正及公式選擇

目前,廣泛用于臨床的QTc 校正公式為Bazett公式,即實測的QT 間期常用QTcB 表示。國內多數心電圖機的自動報告軟件默認使用該公式,當心室率為60 次/min 時,實測的QT 間期=QTcB。 然而,Bazett 公式已被證實高估了心率加快時的QTc[4-6]。

RICHARDSON 等[7]對Bazett 和Fridericia 及Framingham 公式進行了比較,發現應用Bazett 公式計算所得的QTc 相關不良事件通用術語標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)分級高于其他公式。 對于腫瘤患者,推薦使用Fridericia 公式,已證實其在高心率和低心率下較其他公式誤差更小[1,7]。

2 QT 間期的影響因素

2022 年ESC 發布的相關指南提出QT 間期的延長與眾多因素相關,這些因素可分為兩大類：可糾正因素和不可糾正因素[8]。 可糾正因素包括抗心律失常藥物(Ⅰ、 Ⅲ類抗心律失常藥物)、抗生素、抗真菌藥、抗抑郁藥、利尿劑、阿片類藥物、止吐劑、抗組胺藥等的使用,以及竇性心動過緩、電解質紊亂(如低鉀血癥、低鎂血癥、低鈣血癥)。 不可糾正因素包括急性心肌缺血、年齡＞65 歲、基線QT 間期延長、猝死家族史、先天性遺傳性長QT 綜合征(long QT syndrome, LQTS)、女性、肝腎功能受損、暈厥或藥物誘導TdP 的個人史、存在心血管疾病(冠心病、心力衰竭、左心室肥厚)病史等。

腫瘤患者出現QTc 延長等心律失常可歸因于以下幾個因素：電解質異常、副腫瘤綜合征、腫瘤和心臟病的重疊風險因素以及腫瘤轉移至心臟和自主神經系統。 近58%的腫瘤患者至少表現出一種電解質或酸堿異常,以低鈣血癥最常見[9-11]。 另外,腫瘤本身、放化療均可增加腫瘤患者心肌缺血的風險,繼而導致QT 間期的延長。

3 CTCAE 分級

FDA 推薦使用Fridericia 公式對QTc 延長進行行業分類[12],根據QTc 共分為6 級。 ①0 級：QTc＜450 ms。 ②1 級：450 ms ≤QTc≤480 ms。 ③2 級：481 ms ≤QTc ≤500 ms。 ④3 級QTc ≥501 ms。⑤4 級：發生TdP。 ⑥5 級：出現死亡事件。

一般人群中QTc 正常值的99%上限為男性450 ms 和女性460 ms。 當QTc 男性＞470 ms 而女性＞480 ms 時,診斷為QT 間期延長;當QTc≥500 ms時,發生TdP 的風險增加2～3 倍。 盡管腫瘤治療期間QTc≥500 ms 時TdP 的發生率較低,但QTc 延長至480 ms 時需要密切監測。

4 致QT 間期延長的抗腫瘤藥物及輔助治療藥物

多項研究表明,許多抗腫瘤藥物與QT 間期延長相關,這些藥物多是通過影響KCNH2基因(也稱為hERG基因)編碼的IKr通道功能或鈉鉀離子交換等方式,導致QT 間期延長[13-15]。

三氧化二砷主要用于治療復發性或難治性急性早幼粒細胞白血病[16],可明顯緩解甚至治愈90%的患者[17-18]。 然而各種研究表明,三氧化二砷可抑制內質網中hERG 的表達,從而影響QTc[2],心室復極異常和QT 間期延長是其最常見的不良反應,有些患者甚至可能出現惡性心律失常,如TdP[19-20]。QT 間期延長通常發生在用藥最初幾周,并在治療后第8 周恢復正常[15]。

蒽環類藥物常被用于治療乳腺癌、肉瘤和兒科惡性腫瘤,其心臟毒性可表現為心律失常和左心室功能障礙。 蒽環類藥物也可導致QT 間期延長,且在停止治療后仍可增加TdP 的風險[21-22]。 有研究認為蒽環類藥物導致的QTc 延長與隨后的左心室功能障礙之間存在密切關聯[23],但仍需進一步研究證實。

氟尿嘧啶可用于許多常見的惡性腫瘤(如乳腺癌和結腸癌)的治療,其心臟毒性可表現為心絞痛和冠狀動脈痙攣,而缺血可誘發心律失常。 氟尿嘧啶可使QTc 發生輕度延長[15],但卡培他濱作為5-氟尿嘧啶的前體藥物,目前尚未見到其引發QTc 延長相關心律失常的報道[24]。

酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)已廣泛用于血液系統惡性腫瘤和實體瘤的治療,可通過直接抑制磷酸肌醇3 激酶或抑制上游激酶導致QT 間期延長[25]。 一項涉及618 例腫瘤患者、18 種TKI 的回顧性研究顯示,應用TKI 后1/3的患者可出現QTc 延長,近半數的QTc 延長等級較高[26]。 在三代BCR-ABL TKI 中,帕納替尼與心力衰竭和多種心律失常(包括QTc 延長)相關;阿西米尼與動脈缺血事件、心力衰竭、高血壓和QTc 延長有關[27]。 在血管內皮生長因子受體TKI 中,凡德他尼和樂伐替尼與QTc 延長的發生相關性最強[28-29]。在表皮生長因子受體TKI 中,奧希替尼的心血管毒性尤為明顯。 THEIN 等[30]的研究中,奧希替尼的使用與4.9%的3 級或更高級別的CTCAE 發生率相關,包括急性心肌梗死、射血分數降低的心力衰竭和瓣膜性心臟病,接受奧希替尼治療的非小細胞肺癌患者發生QT 間期延長的可能性高出2.6 倍。MAIMAITITUERSUN 等[31]的研究表明,吉非替尼同樣會增加腫瘤患者QTc 延長的風險,QTc 延長可以預測個體心血管不良事件和全因死亡率。

抗微管劑紫杉醇常用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌等惡性腫瘤的治療,可導致心力衰竭、血壓改變、心律失常等心臟毒性反應[32]。 王蕊等[33]研究顯示,患者應用紫杉醇后可發生竇性心律失常、ST-T 改變、QT 間期延長等多種心電圖異常改變,且這些改變隨著年齡增長而增多,但在用藥結束后,隨著時間推移,上述心電圖改變逐漸減少。

恩扎妥林以蛋白激酶C 和磷酸肌醇3 激酶通路為靶點,抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡,并抑制腫瘤誘導的血管生成,是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑,已常規用于彌漫性大B 細胞淋巴瘤患者的治療。 體外研究、臨床前數據均表明,恩扎妥林及其主要活性代謝物LSN326020 有延長QT 間期的潛在作用,而臨床研究也得出了同樣的結論[34-35]。

組蛋白去乙?；敢种苿┩ǔＳ糜谥委熝合到y惡性腫瘤,例如T 細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤。 多項研究表明,該類藥物與QT 間期延長有關。SPENCE 等[36]開展的體內研究顯示,組蛋白去乙?；敢种苿┱T導的心臟復極延長可能部分是由離子通道運輸和肌膜定位所需基因的轉錄變化介導的,在此類藥物中帕比司他致QTc 延長的發生率最高[15]。

雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy,ADT)是一種特殊的抗腫瘤治療方法,其心血管不良反應可影響前列腺癌患者的預后。 促性腺激素釋放激素拮抗劑地加瑞克和CYP17 抑制劑阿比特龍可誘導低鉀血癥,QT 間期可延長10～20 ms,易誘發TdP[37]。 恩雜魯胺可通過抑制延遲整流鉀電流和長期增強晚鈉電流來延長心臟動作電位,與獲得性LQTS、TdP 和猝死相關[38]。

蛋白酶體抑制劑是多發性骨髓瘤的標準治療藥物,其中卡非佐米、硼替佐米與心力衰竭、心房顫動以及QT 間期延長等心血管事件相關[39-40]。

用于黑色素瘤治療的BRAF 抑制劑,可引發包括高血壓、左心室功能障礙、靜脈血栓栓塞、心律失常和心電圖QT 間期延長等在內的心血管不良反應,其中維莫非尼、達拉非尼與QT 間期延長有關[41]。 研究數據顯示,維莫非尼導致的QTc 延長率平均為3.2%,在QTc 延長的病例中2.3%的患者QT 間期＞500 ms,但心律失常的發生率僅為0.06%[42-43]。

曲妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗主要用于乳腺癌的治療,兩者對QTc 均有顯著影響,在首次應用這兩種藥物時QTc 即可顯著延長,且每個用藥周期結束后QTc 進一步延長,在第五周期前達到峰值,但藥物的心臟毒性作用機制尚不清楚,可能與HER2 信號通路、神經調節蛋白途徑的異常及線粒體功能障礙等相關[44]。 這兩種藥物對QTc 的影響是可逆的,治療結束后QT 間期可恢復到起始水平[45];其可逆性機制可能與停藥后HER2 通路的恢復有關[44]。

腫瘤患者經常使用的其他藥物包括鎮痛藥、抗抑郁藥、抗生素和抗真菌藥等[10,25,46]。 鎮痛藥中的美沙酮已被報道過多個QTc 延長和TdP 病例,建議改用低風險的阿片類藥物代替;用于治療神經性疼痛的三環類抗抑郁藥去甲替林和阿米替林也可以延長QTc,其他可延長QTc 的抗抑郁藥包括選擇性血清素再攝取抑制劑西酞普蘭和艾司西酞普蘭;大環內酯類和氟喹諾酮類抗生素以及三唑類抗真菌藥存在致QTc 延長的風險,氟康唑和伏立康唑具有濃度依賴性QTc 延長特性[25]。 阿奇霉素同樣可導致QT 間期延長,并存在增加TdP 發生的風險[47]。

不同藥物導致QTc 延長的機制有所區別,心血管毒性作用亦有所不同。 《2022 ESC 腫瘤治療與心血管毒性指南》根據QTc 延長程度及TdP 發生風險,對抗腫瘤藥物進行了危險分層[8]。 見表1。

表1 抗腫瘤藥物治療引起QTc 延長的危險分層

5 腫瘤患者QT 間期監測及管理策略

抗腫瘤治療前、中、后期均應對QTc 及致QTc延長的危險因素進行評估及監測[7-8,17]。

開始抗腫瘤治療前,應采集完整的心血管疾病史及詳細的用藥史,包括基線QTc,盡可能評估及糾正相關風險因素,特別是電解質水平,可針對心血管風險進行分層,規劃監測時間表。 此外,腫瘤患者通常接受多種藥物治療,因此檢查藥物之間可能存在的相互作用至關重要,必要時可調整藥物劑量[17]。 此外,臨床醫師應提高對相關藥物的認知水平,以明確會導致QTc 延長的藥物清單并制定合理的治療方案。

在使用可延長QTc 的藥物進行抗腫瘤治療期間,首先,應結合藥物的具體劑量、使用方式定期監測心電圖及電解質,并注意避免聯合應用其他可延長QTc 的藥物。 在治療期間若出現QTc 延長,可參考《2022 ESC 腫瘤治療與心血管毒性指南》推薦的管理意見調整用藥方案和心電監測(表2-3[8])。治療期間若患者出現相關臨床癥狀、體征或相關指標異常,應及時檢查心電圖。 其次,應提高患者自身管理意識,指導患者識別頭暈、暈厥前期、癲癇發作、低血壓、胸痛或心悸等相關癥狀并及時提供相關咨詢建議[2,9,42]。 治療結束后,仍應結合患者具體情況定期復查心電圖。

表2 腫瘤治療患者QTc 延長和室性心律失常的管理建議

表3 重新開始可延長QTc 的抗腫瘤藥物治療管理建議

如有以下情況,建議進行心臟病?？漆t生會診[8]：①基線QTc 異?；颊?②接受可導致QT 間期延長的藥物治療的患者、新出現心臟癥狀(暈厥或暈厥前期、快速心悸或QTc 延長伴新發心動過緩、高度房室阻滯)的患者;③遺傳性心律失常患者。

6 小結

QT 間期延長是公認的惡性室性心律失常和心臟性猝死發生的危險因素,與之相關的抗腫瘤藥物不計其數。 如何在保持化療劑量強度的同時,最大限度地降低可能致命的心臟事件的發生風險,對腫瘤醫生和心臟病專科醫生來說都是共同的挑戰。為避免腫瘤患者發生QT 間期延長相關的嚴重心律失常事件,應在對其常規監測中設置適當的QT 間期閾值,并對抗腫瘤治療的潛在危害進行風險分層。