藥源性QT 間期/QTc 延長和尖端扭轉型室性心動過速的風險及預警措施的研究進展

趙越 枉前

尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes,TdP)是一種與QT 間期或校正的QT 間期(corrected QT interval,QTc)延長相關的多形性室性心動過速,可引起可逆性暈厥,也可惡化為心室顫動,導致心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)。 一些已上市的藥物,如特非那定、阿司咪唑、格雷沙星和西沙必利等,被發現有較高的誘發QT 間期延長及TdP 相關不良事件的風險,已從全球市場撤出。 然而,目前已知仍有超過250 種藥物可能會誘發QT 間期延長及TdP 相關不良事件。 因此,通過對潛在危險因素的評估和分級有助于預測發生QT 間期/QTc 延長和TdP 的高危患者。 本文旨在通過回顧截至目前能引起或加重QT 間期延長及TdP 的主要藥物類別及相關危險因素,探討現有的監測策略,以及有助于在臨床用藥中對TdP 風險進行有效管理的方法。

1 TdP 的流行病學特征

TdP 在一般人群中的發病率尚不清楚,據估計,男性和女性的發病率分別為2.5/100 萬和4/100 萬,最高可能達到4/10 萬[1]。 比利時魯汶大學附屬醫院3 年內共確診了41 例TdP 患者,其年發病率為0.16‰,而其中有超過40%的患者至少使用了一種可延長QT 間期的藥物[2]。 重癥監護病房中TdP 的發生率可能更高,可達到0.07%,其中6%的心搏驟停由TdP 事件所引起[3]。 但是,在普通人群中TdP的發病率很難估計,因為心律失常的明確診斷來自于心電圖的判讀,而TdP 的發生往往是短暫和一過性的,并沒有相關心電圖資料。 由于TdP 發作而導致SCD 的患者也可能因無法及時到達醫院而漏報。基于上述原因,現有的TdP 發病率數據可能被嚴重低估。

雖然TdP 導致的死亡率難以估計,且存在許多混淆因素,但是研究發現服用可延長QT 間期/QTc的藥物與SCD 風險顯著升高相關[4]。 荷蘭進行的一項病例對照研究發現,接受可延長QT 間期的非抗心律失常藥物(包括消化系統藥物、抗精神病藥物及抗菌藥物)治療的患者,其死亡風險相對不使用非抗心律失常藥物的患者至少增加了3 倍[5],由此估計在美國和歐洲由高風險的非抗心律失常藥物導致的死亡人數可達1.5 萬人/年。

2 QTc 延長及TdP 發生的危險因素

2.1 藥物相關因素

根據美國亞利桑那州治療學教育和研究中心制定的可延長QT 間期的藥物清單CredibleMeds,有57種藥物明確會導致TdP 事件,144 種藥物可能存在導致TdP 的風險,53 種藥物在一些特殊條件下易導致TdP。 見圖1。 CredibleMeds 網站至今已納入了254種藥物。 藥源性QT 間期延長人群中,有1%～5%發生了TdP 事件[6],常見的藥物包括抗心律失常藥物、抗菌藥物(大環內酯類、氟喹諾酮類、唑類抗真菌藥物)、抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗腫瘤藥物等[7]。

圖1 已知的、可能的和在一定條件下存在致TdP 風險的藥物治療類別

藥物誘導的TdP 主要通過阻斷或抑制hERG 鉀通道,抑制快速激活延遲整流鉀電流(IKr),導致動作電位時程延長,增加對早期后去極化的易感性,從而延長QT 間期,誘發TdP[8]。 除了對IKr的抑制,還有一些藥物(如索他洛爾)也可通過增加晚期鈉電流來延長動作電位時程[9]。

2.1.1 抗心律失常藥物 Ⅰa 類抗心律失常藥物引起的TdP 最為常見。 奎尼丁導致TdP 的發生率為1.5%～8.1%,同時伴有劑量依賴性的QT 間期延長,最早的報道可追溯到1920 年[10-11]。 在Ⅲ類抗心律失常藥物中,據估計,QTc 延長及TdP 的發病率為1.8～4.8%,尤以索他洛爾和多非利特常見,其風險遠高于胺碘酮[12]。 在普通患者中,應用多非利特后Tdp 事件的發生率約為1.7%,而充血性心力衰竭患者中,Tdp 的發生率上升至3.3%[13]。 胺碘酮致心律失常的發生率相對較低,目前尚不完全清楚其確切的電生理機制,推測其可能會阻斷L-型鈣通道并使心室復極的離散度減小[14]。

2.1.2 抗菌藥物 能誘發TdP 的抗菌藥物主要有大環內酯類、氟喹諾酮類及唑類等。 紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等大環內酯類藥物都會不同程度地延長QT 間期。 FDA 報告了156 例大環內酯類藥物引發的TdP 事件,其中53%與紅霉素有關,克拉霉素約36%,阿奇霉素約11%[15]。 近年有研究發現,阿奇霉素可能會增強羥氯喹對COVID-19 患者的療效,但二者聯用卻使QT 間期延長的發生率大幅升高至10%[16]。 氟喹諾酮類藥物幾乎都會引起QT 間期延長。 現有臨床數據表明,莫西沙星與QT間期延長、心律失常和心源性死亡風險的關聯性最強,其次是左氧氟沙星和環丙沙星[17-18]。 同時,這一類藥物也是CYP3A4 抑制劑,能夠通過藥物之間的相互作用增大其他藥物延長QT 間期的風險。

2.1.3 抗精神病藥物 暴露于第一代抗精神病藥物的大多數猝死病例,都可能由QT 間期延長所致。硫利達嗪和匹莫齊特延長QT 間期的風險最高,而氟哌啶醇在靜脈給藥時或劑量高于推薦水平時才易出現QT 間期延長和TdP 事件[19]。 第二代抗精神病藥物具有較低的錐體外系癥狀和遲發性運動障礙風險,但仍然可引發QT 間期異常。 通常認為,在抗精神病藥物治療期間,如果QTc＞500 ms,或者QTc 延長60 ms 以上,則認為該藥物具有引發TdP 的高風險,這個標準也常用于評估其他類別的藥物[20]。

2.1.4 其他藥物 吸入性麻醉藥可增加心室復極離散度,從而延長QTc,以七氟烷最為常見[21]。 由于氟類藥物常用于手術麻醉,推薦術后進入ICU 的患者均進行QT 間期監測。 一些腫瘤治療藥物也與TdP 事件相關,如三氧化二砷。 大多數藥物通過阻斷IKr誘導QT 間期延長,但三氧化二砷在阻斷IKr的同時,還會阻斷緩慢激活延遲整流鉀電流通道,故其致長QT 間期的發生率較高。 此外,阿片類藥物也可延長QT 間期,導致TdP 和SCD 事件的發生。對于服用美沙酮的患者,應在接受阿片類藥物治療時進行基線心電圖檢查;如伴有其他危險因素,還應在30 d 后再次監測心電圖,并保持每年監測。

2.2 患者相關因素

TdP 的發生通常伴隨著相關危險因素,無相關風險的患者TdP 發生率極低。 目前較為常見的藥物誘導的QTc 延長及TdP 相關的臨床危險因素見圖2。

圖2 藥物誘導的QTc 延長及TdP 相關的臨床危險因素

TdP 相對常見的風險因素如電解質紊亂,可能通過影響離子通道功能,增強對IKr的抑制作用[22]。 患有心臟基礎疾病,如伴有射血分數降低的心力衰竭或腦血管疾病的患者,發生QT 間期延長的危險性上升[23]。 高血壓合并左心室肥厚的患者由于復極化的改變,其SCD 的風險增加[24]。 有藥物誘導的TdP 病史及能導致QT 間期延長的藥物的血漿藥物濃度升高時,尤其是藥物-藥物相互作用、快速靜脈給藥及肝腎功能衰竭的患者,藥物易在體內蓄積并造成相關惡性事件[25]。 此外,女性似乎也是一個風險因素,約70%藥物誘導的TdP 病例發生在女性患者中。 細胞電學特性、基因多態性、性激素對離子通道表達及功能的特殊調節作用等,可能導致了女性對QT 間期延長的易感性[26]。

2.3 遺傳因素

有5%～19%的藥源性TdP 患者攜帶與先天性長QT 綜合征一致的突變基因。 最常見的基因突變發生在KCNH2編碼IKr的α 亞單元上。 一些研究發現,在藥源性QT 間期延長及TdP 的患者中,KCNH2基因發生了突變。 如在應用美沙酮時,KCNH2基因突變人群的QT 間期相比正常人群延長了15 ms 左右[27]。 藥代動力學相關的遺傳易感性主要表現在編碼藥物代謝的CYP450 酶或藥物轉運體的基因突變。 大部分可延長QT 間期的藥物由CYP2D6、CYP3A4/5 和CYP2C9 代謝[28]。 如在應用利培酮和伊洛哌酮的患者中,CYP2D6 的遺傳變異與QT 間期延長相關,CYP3A4 和CYP2C9變異易導致抗菌藥物誘導的QT 間期延長或TdP事件風險增加[29]。 除了CYP450 酶系的變異,編碼P-糖蛋白的ABCB1基因的多態性也與QT 間期的延長相關。 一項針對使用利培酮治療的精神分裂癥患者的研究顯示,攜帶C3435T多態性T 等位基因的患者,其QT 間期明顯長于純合子C 等位基因攜帶者[30]。

3 藥源性QT 間期延長及TdP 的預防策略

3.1 常見的臨床決策支持系統

鑒于各種風險因素對TdP 發生的已知影響,目前已開發了多種臨床決策支持系統(clinical decision support systems, CDSS)和評分模型,用于在臨床用藥中預測QT 間期延長和TdP 的風險,表1 詳細對比了7 個CDSS 和風險評分[31-37]。 基于Mayo 研究中心的結果,在平均(224±174)d 的隨訪期間,QTc≥500 ms 的患者全因死亡率為19%,而QTc＜500 ms 的患者全因死亡率為5%[32]。 BERGER等[38]回顧了多個研究結果,基于顯著性水平和研究數量納入不同的風險因素同時分配分值,總結了包括年齡、性別、合并疾病、使用超過2 種可延長QTc 的藥物等在內的9 種風險因素來構建預測模型;當風險閾值為6 時,該模型的召回率達到0.839,能夠有效預測QTc＞500 ms 的患者。 綜合來看,這些預警系統的設計思路主要依靠對風險因素的總結來預測QTc,并以QTc 的延長來預警TdP 事件的高風險人群。 在總結風險因素時,有的研究者傾向于文獻調研,綜合專家意見給出適宜的評估方式,然而,這些危險因素及其加權分數無法用線性公式來推導,如為什么年齡超過65 歲加權分數應該給到3,因此,研究者們開始采用一些回歸策略來量化風險因素的權重值,期望能夠制定一個更精準的評分模式。 如優化的RISQ-PATH 評分,通過多元邏輯回歸策略對不同風險因素分配權重值,計算QTc＞450/470 ms 的預測概率[35]。 結果發現以0.035 為預測概率閾值時,QTc 延長的風險較高,模型整體精度(AUC 值)達到0.772,相較于RISQ-PATH-v1 評分(AUC 值為0.718)有顯著提升。

表1 不同CDSS 及預測模型的比較

應用這一類CDSS 工具時,可以通過對未知TdP 風險的患者賦予風險分數,再決定是否對其采取對應的管理措施,但這在可視化和操作便捷性上并不具備優勢。 2020 年,美國亞利桑那州治療學教育和研究中心開發了一個用戶友好的治療決策支持平臺——MedSafety Scan 平臺[33],最大程度地滿足了臨床決策者的需求。 該平臺支持研究者自行輸入患者的信息,同時納入了藥物的風險因素,最后通過制定相應的管理計劃就可以直接給出包含風險評分的個性化報告。 MedSafety Scan 平臺相較于普通的CDSS 工具,關聯了CredibleMeds 網站上的QTdrugs 清單與藥物-藥物相互作用預測信息,可以較全面地識別那些暴露于致TdP 風險藥物的患者。 同時,該平臺將測試人群分為ICU 和非ICU 患者,關聯了不同的風險因素來評估TdP 風險,有利于臨床工作者對不同基礎疾病的患者制定相應的管理計劃。

3.2 新型預警方法

雖然QT 間期/QTc 對TdP 的預測很敏感,但特異性不強。 QT 間期延長和TdP 發生風險之間的關系并非線性,尚沒有具體的量化方法。 近年來,人工智能為模式識別領域帶來革命性的進步,顯著提高了圖像分類和心電圖分析等學習任務中的模型精度,可用于識別心電圖異常,同時預警高TdP 風險藥物,甚至比QTc 值能更準確地預測是否已應用可延長QT 間期的藥物[39]。 2021 年,PRIFTI 等[37]利用卷積神經網絡模型量化索他洛爾誘導的心電圖變化,用以預測藥物誘導的TdP。 在預測是否服用索他洛爾時,模型精度AUC 值可達到0.948,不論是單用心電圖足跡還是聯合其他臨床變量建模,模型精度差異并無統計學意義,這表明模型捕獲的心電圖已經涵蓋了年齡、性別和血清鉀相關的信息。 同時,該團隊用QTc 及相關的臨床數據作為變量來反向驗證模型的預測能力,模型精度僅為0.717,遠不如基于心電圖足跡構建的卷積神經網絡模型。 深度學習模型雖然可以實現較優的預測精度,但卻缺乏模型可解釋性,難以基于這些模型構建決策方法來降低藥源性QT 間期延長的風險。2022 年,SIMON 等[40]基于6 層神經網絡的深度學習預測模型,同時使用聚類分析解釋模型,并對特定藥物和藥物類別進行了風險評估,發現Ⅲ類抗心律失常藥物在所有人群中均與QT 間期延長的風險增加相關,在無心血管疾病的非危重患者中,丙泊酚的應用與風險增加相關,昂丹司瓊與風險降低相關。 該研究中,聚類方法的模型精度(AUC 值)僅為0.65,遠不如深度學習方法的模型精度(0.78)。 模型的可解釋性除了能增加預測模型的可信度,在模型評估中也起著重要作用,因為研究者們偏愛使用相對原始或未處理的臨床特征來創建越來越復雜的預測模型,所以對模型特征的重要度進行歸因解釋顯得尤為重要。 因此,在未來的研究中應同時關注模型精度和可解釋性。

3.3 糾正可改變的危險因素

預警系統能夠用于評估和預測QTc 延長及TdP事件,但由于可糾正的因素較為有限,臨床工作者在最終決策時容易忽略系統的預警。 據報道,在75%～95%的QT 間期異常病例中,醫生和藥師忽略了系統的警示[41]。 因此,糾正可改變的危險因素對降低藥源性QTc 延長及TdP 風險更加重要。 服用可誘導QTc 延長藥物的患者,血清鉀離子水平應保持在＞4.0 mmol/L,血清鎂離子水平應保持在＞0.8 mmol/L,同時應避免聯用可使QT 間期/QTc 延長及抑制其代謝的藥物。 對于已知有TdP 風險但需服用抗心律失常藥物的住院患者,應每天監測QT間期。 由于遺傳易感性及性別差異等因素,不同個體的QTc 原本就存在差異,難以用同一標準(如QTc＞500 ms)來警示TdP 風險。 因此,應盡可能獲得在開始治療之前的基線心電圖,重點關注QTc 異常延長的情況;對于患有肝、腎疾病的患者,應分別適當調整通過肝臟代謝和腎臟清除的、可能延長QT間期的藥物劑量[42]。 此外,遺傳易感性已被證明在藥源性QT 間期延長中發揮重要作用,然而這一發現卻極少在預警系統中體現。 因此,在未來的研究中,應考慮基因多態性的影響,篩選那些在臨床上必須接受有TdP 風險的藥物治療的患者,提前識別與TdP 事件相關的最常見基因型。 總的來說,風險評估工具及預警系統能更好地幫助醫務工作者確定患者的風險程度,但確定風險程度之后對高風險患者進行適當的臨床管理尤為重要。

4 小結

藥源性QT 間期/QTc 延長及TdP 相關的臨床危險因素已越來越多地被發現,人們據此開發出了一些可供臨床參考的預警系統。 然而,因認識不足和重視程度不夠,在臨床中要有效地預防藥源性QT間期/QTc 延長及TdP 事件,還需更多的努力。 現有經驗證明,在預防藥源性TdP 事件時,首先應合理應用CDSS 及預測分析策略,然后有針對性地對可改變的危險因素進行糾正,如電解質異常、聯用可延長QT 間期的藥物等,并常規監測心電圖。 當條件允許時,還可通過基因檢測識別那些有潛在風險的患者,以提高藥物治療的安全性, 防范TdP 的發生。