短時程脊髓電刺激預(yù)防老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究*

胡慧敏 王曉越 張媛婧 張 毅 李怡帆 毛 鵬 樊碧發(fā)△

（1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2 中日友好醫(yī)院疼痛科，北京 100029）

帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 是侵襲人體并潛伏在神經(jīng)節(jié)的水痘-帶狀皰疹病毒重新被激活而產(chǎn)生的傳染性疾病[1]。帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是HZ 的常見并發(fā)癥。國內(nèi)外對PHN的診斷標準略有差異。國內(nèi)將HZ 痊愈后持續(xù)1 個月及以上的疼痛定義為PHN[2]，國際上通常將皮疹后持續(xù)3 個月及以上的疼痛定義為PHN[3]。PHN 發(fā)病機制復(fù)雜，臨床治療困難，給社會及家庭造成負擔(dān)[4]。

藥物治療對PHN 的預(yù)防作用缺乏循證依據(jù)，仍存在一定爭議。連續(xù)硬膜外阻滯可減少PHN 的發(fā)生率，但反復(fù)穿刺操作易增加手術(shù)風(fēng)險。國內(nèi)帶狀皰疹疫苗普及率低，且部分人群不滿足接種的適應(yīng)證。因此，尋找PHN 的有效預(yù)防方法仍是亟待解決的問題。脊髓電刺激(spinal cord stimulation, SCS)是通過將電極放置于相應(yīng)脊髓節(jié)段并刺激脊髓背柱來緩解疼痛的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，廣泛用于神經(jīng)病理性疼痛的治療[5,6]。短時程脊髓電刺激(short-term spinal cord stimulation, st-SCS)是基于傳統(tǒng)SCS 興起的新型療法，具有創(chuàng)傷小、費用低、操作簡便、安全性高等優(yōu)點。臨床研究表明st-SCS 對帶狀皰疹相關(guān)性疼痛有效，可降低PHN 的發(fā)生率，且被指南推薦使用[2]，但仍缺乏大樣本的隨機對照研究[6,7]。本研究旨在探究st-SCS 對老年HZ 疼痛的療效和對PHN 的預(yù)防效果。

方 法

1.一般資料

本研究通過中日友好醫(yī)院倫理委員會審核（倫理批號2022-KY-146），選取2020 年8 月至2022年11 月于中日友好醫(yī)院疼痛科就診的HZ 病人200例。利用SPSS 軟件隨機數(shù)字生成器，擬定200 例對象，隨機分為藥物治療組（M 組）和短時程脊髓電刺激治療組（S 組）各100 例。所有病人均隨訪3 個月。

樣本量計算：根據(jù)課題組前期小樣本研究，將疼痛緩解50%作為有效標準，st-SCS 治療2 周后的有效率為86%，藥物治療2 周后的有效率為60%，采用PASS 15.0 進行樣本量計算，設(shè)定檢驗標準 (α)為單側(cè)0.025，檢驗效能 (1-β) 為0.8，兩組的樣本量之比為1:1，計算得出兩組樣本量為各45 例，考慮10%的失訪情況，最終每組至少納入50 例。

納入標準：①年齡≥50 歲；②符合HZ 發(fā)病特點：沿皮區(qū)分布的疼痛性水皰疹或既往有明確的HZ 病史；③單側(cè)發(fā)病；④有明顯神經(jīng)痛，視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分≥4；⑤病程≤3 個月；⑥病人或法定監(jiān)護人能夠理解并簽署知情同意書。

排除標準：①精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病無法配合治療；②嚴重的凝血功能障礙或其他系統(tǒng)疾病無法耐受手術(shù)治療；③合并其他慢性疼痛疾病；④頸胸腰椎MRI 提示椎管內(nèi)病變；⑤刺激時間未滿1 周或未遵醫(yī)囑自行停藥。

2.治療方法

若處于出疹后72 小時內(nèi)或當前仍有新的皮疹產(chǎn)生時，所有病人均給予足量足療程的抗病毒治療。M 組給予加巴噴丁或普瑞巴林口服，從起始劑量開始服用（普瑞巴林每次75 mg，每日2 次或加巴噴丁每次300 mg，每日3 次），根據(jù)疼痛程度逐步調(diào)整至有效劑量（VAS 評分≤4 且獲得無痛睡眠），維持有效劑量服用4 周，可根據(jù)疼痛緩解情況減少劑量，同時服用甲鈷胺（每次0.5 mg，每日3 次）和維生素B1（每次10 mg，每日3 次）。若研究期間疼痛痊愈，可遵醫(yī)囑停藥。S 組入院完善術(shù)前檢驗及檢查，擇期行st-SCS 置入手術(shù)。

st-SCS 電極置入操作流程：病人入手術(shù)室，行多參數(shù)生理監(jiān)測，建立靜脈通路。取俯臥位，常規(guī)消毒鋪巾，在C 形臂透視儀X 線引導(dǎo)下，根據(jù)受累神經(jīng)選擇合適的椎間隙。局部麻醉滿意后，行側(cè)入法硬膜外穿刺，穿刺成功進入硬膜外腔，突破感明顯，注射器測試阻力消失，置入脊髓電刺激電極，在C 形臂X 線引導(dǎo)下將電極放置在合適的位置，行術(shù)中體外電刺激測試，麻刺感覆蓋疼痛區(qū)域，拔出穿刺針，固定電極，無菌敷料覆蓋傷口。

術(shù)后給予1～2 周的體外測試程控。術(shù)后囑病人避免劇烈活動以防止電極移位。術(shù)后復(fù)查X 光片確認電極位置。根據(jù)病人體位變化及電極移動情況，調(diào)節(jié)刺激參數(shù)，確保異感覆蓋疼痛區(qū)域。定期換藥，保持傷口清潔。治療完畢后拔除電極。

3.觀察指標

采用疼痛VAS 評分記錄病人治療前后的疼痛程度變化。0 為無痛，10 為劇烈疼痛。

采用阿森斯睡眠量表(Athens insomnia scale,AIS)[8]對病人的睡眠情況進行評價，包括白天情緒、白天身體功能、白天思睡、入睡時間、夜間蘇醒情況、早醒情況、總睡眠時間、總睡眠質(zhì)量等8 個條目。每個條目0～3 分，0 分表示無影響，1 分表示輕微影響，2 分表示顯著影響，3 分表示嚴重影響。總分 ＜ 4 分，病人無睡眠障礙；總分在4～6 之間，為可疑失眠病人；總分 ＞ 6 分，為失眠病人。

采用QL-index 量表[9]評價病人的生活質(zhì)量。包括活動、健康、支持、日常生活、總體情況等五個方面，每個項目0～2 分。總分越高，生活質(zhì)量越好。

治療前(T0)收集病人一般資料信息。治療后對病人進行隨訪，隨訪時間分別為治療后2 周(T1)、治療后1 個月(T2)、治療后3 個月(T3)。若出疹3個月后仍存在皮疹區(qū)疼痛，則診斷為PHN。統(tǒng)計分析治療3 個月后兩組病人PHN 的發(fā)生率。記錄兩組病人出現(xiàn)的并發(fā)癥或不良反應(yīng)，并進行相應(yīng)處理。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，其中計量資料用均數(shù)±標準差(±SD)表示，計數(shù)資料用百分比表示。如果滿足正態(tài)分布和方差齊性，組間比較使用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。如果不滿足正態(tài)分布或方差齊性，組間采用 Mann-Whitney U 檢驗，組內(nèi)采用 Wilcoxon檢驗。對于計數(shù)資料，根據(jù)樣本量大小選擇 Pearson卡方檢驗、矯正卡方或 Fisher 確切概率法。P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料比較

本研究最終共納入168 例病人，S 組78 例，M組90 例。M 組失訪7 例，3 例病人自行停藥。S 組失訪17 例，5 例病人st-SCS 未滿1 周。兩組病人的年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index, BMI)、病程、受累神經(jīng)、合并癥及VAS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 兩組病人基本信息比較Table 1 Comparison of basic information in two groups

2.兩組病人VAS 評分比較

與治療前相比，兩組病人治療后2 周、1 個月、3 個月的疼痛評分均較前降低，呈逐漸下降趨勢(P＜ 0.001)。S 組在治療后2 周、1 個月、3 個月的VAS 評分均低于M 組（P＜ 0.05，見圖1）。兩組病人治療后疼痛均較前減輕，且S 組的療效優(yōu)于M 組。

圖1 兩組病人的VAS 評分比較Fig.1 Comparison of VAS scores in two groups

3.兩組病人睡眠情況比較

與T0 相比，兩組病人治療后2 周、1 個月、3個月的AIS 評分均較前降低(P＜ 0.001)。S 組和M組治療后2 周、1 個月、3 個月的AIS 評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，S 組低于M 組（P＜ 0.05，見圖2）。兩組的睡眠情況均較前好轉(zhuǎn)，并且S 組的療效更佳。

圖2 兩組病人AIS 評分比較Fig.2 Comparison of AIS scores in two groups

4.兩組病人生活質(zhì)量比較

與T0 相比，兩組病人治療后2 周、1 個月、3個月的QL-index 評分均較前升高(P＜ 0.001)。S 組的QL- index 評分呈不斷升高趨勢，各時間點之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001，見圖3）。M 組治療后1 個月前的QL-index 評分不斷升高，治療后1個月、3 個月的QL-index 評分之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.701)。兩組病人治療后生活質(zhì)量均有所提高，且S 組生活質(zhì)量改善更加明顯。

圖3 兩組病人QL-index 評分比較Fig.3 Comparison of QL-index scores in two groups

5.兩組病人PHN 發(fā)生率

治療后3 個月S 組和M 組的PHN 發(fā)生率分別為26.9%和46.7%，表明S 組的PHN 發(fā)生率相較于M 組較低（見表2）。

表2 兩組病人PHN 發(fā)生率比較 [n (%)]Table 2 Comparison of incidence rate of PHN in two groups [n (%)]

6.兩組病人并發(fā)癥及不良反應(yīng)

研究過程中，M 組出現(xiàn)頭暈3 例，自行停藥后無明顯不適；S 組1 例病人出現(xiàn)電極移位，未滿1周拔出電極，病人無明顯不適，4 例病人均因未完成治療排除本研究。最終納入的168 例病人未見明顯并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

討 論

本研究通過隨機對照試驗對比藥物治療和st-SCS對帶狀皰疹急性期和亞急性期的治療效果以及其對后續(xù)PHN 發(fā)生的影響。本研究結(jié)果表明，兩組病人在術(shù)后2 周、1 個月和3 個月時疼痛、睡眠和生活質(zhì)量均有所改善。St-SCS 治療組展現(xiàn)出更為明顯、穩(wěn)定的改善趨勢。治療3 個月后，兩組均有病人發(fā)展為PHN，S 組PHN 的患病率明顯低于M組。st-SCS 和藥物治療均可作為改善帶狀皰疹神經(jīng)痛的有效手段，但st-SCS 的效果更佳，且可以減少PHN 的發(fā)生。

預(yù)防PHN 發(fā)生的根本途徑是提高個體免疫力[10]。然而我國人口基數(shù)大，群眾預(yù)防意識及預(yù)防知識薄弱[11]，帶狀皰疹疫苗費用較高，導(dǎo)致疫苗覆蓋率低，HZ 發(fā)病人數(shù)眾多。疫苗可以預(yù)防HZ 發(fā)生，但無法預(yù)防HZ 病人PHN 的發(fā)生，因此臨床二級預(yù)防也尤為重要[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與藥物治療相比，st-SCS 顯著降低了PHN 的發(fā)生率。從神經(jīng)生理學(xué)角度講，外周神經(jīng)損傷引起的傷害性信號傳入增加（外周敏化）和脊髓及脊髓以上神經(jīng)元的興奮性和反應(yīng)性增加（中樞敏化）導(dǎo)致了慢性疼痛的發(fā)生[13,14]。St-SCS的鎮(zhèn)痛效應(yīng)主要涉及調(diào)節(jié)抑制性、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，下行抑制通路的激活，改善與感覺、記憶、睡眠以及情緒相關(guān)的腦區(qū)功能等[15,16]。St-SCS 鎮(zhèn)痛作用機制的廣泛性可能是其抑制痛覺敏化、阻止疼痛慢性化的關(guān)鍵，也因此獲得了較藥物治療更好的預(yù)防效果。本研究中st-SCS 的治療周期一般為1～2 周，然而在術(shù)后1 個月及術(shù)后3 個月疼痛仍繼續(xù)得到緩解，即在治療結(jié)束后仍表現(xiàn)出穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果。St-SCS 的延長鎮(zhèn)痛效應(yīng)以及對PHN 的預(yù)防可歸因于對脊髓神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)和中樞敏化的逆轉(zhuǎn)[17,18]。鈣離子通道調(diào)節(jié)劑是帶狀皰疹相關(guān)性疼痛治療的一線用藥，可與電壓門控鈣通道的α2-δ 位點結(jié)合，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，以達到緩解疼痛、改善睡眠的效果[19]。然而鈣離子通道調(diào)節(jié)劑對PHN的預(yù)防效用仍有爭議[16,20,21]。

本研究證明帶狀皰疹急性期及亞急性期st-SCS治療對PHN 的預(yù)防有效，這與既往研究結(jié)果一致。齊運杰等[22]研究表明，st-SCS 治療3 個月后可使PHN 的發(fā)生率降至3.3%，獲得了比本研究更好的預(yù)防效果。分析其原因之：本研究納入的病人年齡較高，高齡是PHN 的主要發(fā)病危險因素[23]，也是影響SCS 療效的重要因素。張文靜等[24]的研究納入的均為急性期病人，病程越短，st-SCS 治療ZAP效果越佳，同時也表明把握急性期的治療時機對st-SCS 預(yù)防PHN 至關(guān)重要。Huang 等[17]和羅裕輝等[25]的研究也證明st-SCS 的早期治療得到更好的預(yù)防效果，但均缺乏對照組。然而在一項st-SCS 治療急性及亞急性帶狀皰疹神經(jīng)痛的研究中，對比了不同病程病人的治療效果，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，這可能是樣本量不足導(dǎo)致的結(jié)果[26]。另外，st-SCS 和脈沖射頻均為預(yù)防PHN 的有效手段。多項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)st-SCS 治療急性及亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的效果優(yōu)于脈沖射頻，但未對兩者對PHN 的發(fā)生率影響進行統(tǒng)計對比[15,27]。

本研究存在的不足：樣本量相對較小，對統(tǒng)計分析造成一定的限制。隨訪時間較短，只能證明st-SCS 預(yù)防PHN 的短期效果，而治療后隨訪發(fā)現(xiàn)部分病人存在治療1 年后痊愈的情況。少數(shù)病人存在新冠感染后神經(jīng)痛加重的情況，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。后期研究將加大樣本量，增加隨訪時間，為st-SCS 對PHN 的預(yù)防提供更有力的循證依據(jù)。

綜上所述，st-SCS 是治療HZ 疼痛的重要措施，并在改善疼痛的同時，降低了PHN 的發(fā)生率，從很大程度上節(jié)約了醫(yī)療成本和病人的經(jīng)濟負擔(dān)。隨著st-SCS 技術(shù)的普及，HZ 病人有望在急性期獲得更充分的鎮(zhèn)痛治療。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。