蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素研究

侯西棟 周麗華 溫艷艷

1安陽市腫瘤醫院藥學部，安陽 455000；2安陽市腫瘤醫院中西醫結合科，安陽 455000

目前，臨床治療乳腺癌的常用方法為手術結合放療、手術結合化療等［1］。作為一種高效的細胞毒性藥物，蒽環類藥物具有較強的抗腫瘤作用，療效顯著，與其他藥物聯合應用可提升乳腺癌患者的生存率［2-3］。但該類藥物也存在一定的不足之處，如在臨床應用中會導致患者出現心律失常、心肌收縮力下降、擴張性心臟病等嚴重并發癥［4-5］。按照發病時間的不同，可將心臟毒性分為急性、慢性和遲發性心臟毒性，其中，急性心臟毒性多發生在給藥的過程中或者給藥結束后的數周內，如果不及時對患者采取有效的干預措施，會對患者產生心臟慢性、遲發性損害，嚴重者甚至威脅到生命安全［6］。因此，早期對急性心臟毒性患者進行篩選，并及時采取相應的干預措施具有重要的臨床意義［7］。鑒于此，本研究選擇于安陽市腫瘤醫院接受蒽環類藥物化療的280 例乳腺癌患者，將其分為出血組和未出血組，對蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素進行了篩選，現將研究結果報道如下。

資料與方法

1.一般資料

對2021年6月至2023年6月于安陽市腫瘤醫院接受蒽環類藥物化療的280 例乳腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，所有患者均為女性。⑴納入標準：經病理學檢查和影像學檢查確診；患者均接受蒽環類化療方案；入組前心電圖、心肌酶等指標結果顯示正常；臨床資料完整。⑵排除標準：存在腫瘤復發或者遠處轉移；伴有心、肺疾病；無法堅持完成化療。

本研究經安陽市腫瘤醫院醫學倫理委員會審核并通過（2021YL021）。

2.研究方法

2.1.資料采集 采集所有患者的一般資料，包括年齡、體質量指數、是否合并高血壓或糖尿病等并發癥、病理類型、病理分期等。

2.2.蒽環類化療藥物相關急性心臟毒性判定標準 按照2009 美國衛生及公共服務部（HHS）/國立衛生研究院（NHI）/國家癌癥研究所（NCI）常見不良反應事件評價標準中關于藥物不良反應的判定標準，以及蒽環類藥物治療中心中關于急性心臟毒性的定義，同時結合現有文獻和主治醫師進行綜合判斷。

3.觀察指標

⑴對蒽環類化療藥物相關急性心臟毒性的發生情況進行分析。⑵對蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的影響因素進行單因素分析。⑶將單因素分析中有差異的統計學因素納入多因素logistic 回歸分析，對蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素進行分析。

4.統計學方法

采用SPSS 24.0 統計軟件處理數據，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，危險因素采用多因素logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

結果

1.蒽環類化療藥物相關急性心臟毒性的發生情況

接受蒽環類化療藥物的患者共有280 例，所有患者均按照計劃完成化療，化療結束后按照患者是否發生相關急性心臟毒性分為發生組（125 例）和未發生組（155 例）。急性心臟毒性的發生率為44.64%，其中，同時出現兩種以上心電圖異常的患者有5例，占比4.00%。所有患者急性心臟毒性均發生在化療完成后半年內，且所有患者的臨床表現均為心電圖異常，其中，33 例患者為竇性心動過速，占比26.40%；28例患者為QTC間期改變，占比22.40%；21例患者為T 波改變，占比16.80%；14 例患者為竇性心律不齊，占比11.20%；12 例患者為ST-T 斷改變，占比9.60%；7 例患者為竇性心動過緩，占比5.60%；6 例患者為PR 間期改變，占比4.80%；QRS 改變3 例，占比2.40%；室性早搏患者1 例，占比0.80%。

2.發生組和未發生組患者基線資料比較

單因素分析結果顯示，發生組年齡≥55歲、已絕經、有糖尿病病史、有高血壓病史、有高血脂病史、聯合曲妥珠單抗、聯合右雷佐生的患者占比相較于未發生組高，發生組患者肌酸激酶同工酶、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）均比未發生組高（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組接受蒽環類藥物化療的乳腺癌患者基線資料比較

3.蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素

將發生組和未發生組患者基線資料中差異有統計學意義的因素納入多因素logistic 回歸分析模型，對蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素進行篩選。結果得出，年齡、絕經、糖尿病病史、聯合曲妥珠單抗、肌酸激酶同工酶、α-HBDH 是蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素（OR=1.015、17.133、1.744、4.096、4.175、2.085，均P＜0.05），而聯合右雷佐生則是蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的保護因素（OR=0.613，P＜0.05），見表2。

表2 蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的多因素logistic回歸分析（280例）

討論

乳腺癌患者藥物化療作為常見的并發癥（即為心臟毒性），而心臟毒性也被認為是乳腺癌幸存患者死亡的主要原因［8］。急性心臟毒性具有暫時性、可逆性的特點，但由于其并不能作為患者的停藥指標，因此，在臨床上急性心臟毒性未能引起重視。急性心臟毒性的發病機制目前尚不明確，有研究指出，其發生的原因在于蒽環類藥物具有親心肌性的特點，可經由氧自由基、鈣超載等通路使心肌細胞膜脂質過氧化，并使心肌線粒體DNA 受損，從而引發心臟毒性［9-10］。急性心臟毒性的發病較為隱匿，多發生在給藥的過程中，其臨床表現多為短暫的電生理異常、心肌收縮功能降低等，若患者出現上述表現后未及時進行干預，可引發心臟出現不可逆的損害（如出現心肌梗死、心力衰竭等），對患者的生命安全造成威脅［11-12］。因此，對于急性心臟毒性的預防意義重大［13］。

本研究，對接受蒽環類化療藥物的280 例患者進行了分析，化療結束后按照患者是否發生相關急性心臟毒性分為發生組（125 例）和未發生組（155 例），其中急性心臟毒性的發生率為44.64%，這一結果與賀飛等［14］研究結果基本相符。同時，本研究對兩組患者的基線資料進行了對比，并篩選了蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素，結果得出，年齡、絕經、糖尿病病史、聯合曲妥珠單抗、肌酸激酶同工酶、α-HBDH 是蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素，而聯合右雷佐生則是蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的保護因素，其原因可能在于隨著患者年齡的不斷增大，其各項臟器功能下降，會導致蒽環類化療藥物及其代謝產物在體內的代謝與排泄減弱，加之心血管結構的衰退會使急性毒性的發生風險上升［14-15］；有報道指出，女性絕經后心血管疾病的發生風險大大增加，且相同的年齡階段，絕經后的女性出現心血管危象的概率遠比未絕經的女性高，因此，絕經后乳腺癌患者接受蒽環類化療藥物后出現急性心臟毒性的概率較高［16-18］；既往有糖尿病史的患者可出現心血管部位的脂質沉積，也可出現心肌細胞間質纖維化，而采用蒽環類藥物化療后，可使機體清除自由基的抗氧化能力下降，從而引發心肌細胞嚴重受損［19-21］；患者在采用蒽環類藥物化療的基礎上聯合曲妥珠單抗會對人表皮生長因子受體-2蛋白產生抑制，使心肌細胞興奮產生抑制，心肌纖維的細胞穩定性受到影響，從而使心肌細胞受損［22-24］；肌酸激酶同工酶主要在心肌細胞內分布，當心肌細胞受損時，該指標可釋放入血，作為心肌受損的標志物，因此，該指標水平的上升預示著急性心臟毒性的發生風險上升［25-27］；而聯合右雷佐生對患者進行治療，可降低急性心臟毒性的發生概率，這是由于他汀類藥物具有抗炎、抗氧化的作用，可對RhoGTP酶進行抑制，從而對蒽環類藥物所誘導的心肌細胞凋亡形成抑制，從而對急性心臟毒性進行預防［28-30］。

綜上所述，年齡、絕經、糖尿病病史、聯合曲妥珠單抗、肌酸激酶同工酶、α-HBDH 是蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的危險因素，而聯合右雷佐生則是蒽環類化療藥物致乳腺癌患者發生急性心臟毒性的保護因素，臨床可據此采取相關措施，以降低急性心臟毒性的發生率。

作者貢獻聲明侯西棟：研究設計與實施、數據采集與分析、撰寫文章、統計分析；周麗華：研究設計、數據采集、對文章的知識性內容作批評性審閱、統計分析、指導；溫艷艷：研究設計、對文章的知識性內容作批評性審閱、指導