阿布昔替尼治療司庫奇尤單抗誘發的濕疹一例

滿春花 王憲真 王祥同 李陽陽 王 清

鄒城市人民醫院,鄒城,273500

隨著生物制劑治療銀屑病的廣泛使用,用藥后發生濕疹樣改變的病例逐漸增多,其中白介素17A拮抗劑應用后發生濕疹樣改變的比例在2.2%～12.1%[1]。搜索國內外文獻,目前報道的治療該類病例的治療方案有停用生物制劑的治療,使用外用或口服的糖皮質激素、環孢素、甲氨蝶呤,并未有使用阿布昔替尼治療的報道[2,3]。我們報道1例應用司庫奇尤單抗治療銀屑病后發生濕疹樣改變,應用環孢素、甲氨蝶呤治療無效,阿布昔替尼治療有效的病例。

臨床資料患者,男,50歲。全身反復鱗屑性丘疹、斑塊20年,起紅斑、丘疹伴瘙癢半年。20年前患者全身起鱗屑性丘疹、斑塊,曾于多家醫院就診,診斷為“銀屑病”,曾靜滴甲氨蝶呤治療,皮損可好轉,但反復發作。患者1年前病情再次復發加重。半年前自行應用司庫奇尤單抗注射液治療,每周一次,每次300 mg皮下注射,2周后原有皮損部分消退,但全身出現無鱗屑的新發紅斑、丘疹伴滲出,瘙癢嚴重影響睡眠。于我院診治,考慮為應用司庫奇尤單抗注射液引起的濕疹樣改變,囑患者停用司庫奇尤單抗注射液,并給予雷公藤多甙、鹽酸左西替利嗪片、桂利嗪片口服,丙酸氟替卡松軟膏外用,2周后患者皮損及瘙癢無減輕。給予環孢素治療2周,患者皮損及瘙癢依舊無減輕,且雙足部、踝部出現大皰,患者隨即自行停藥。為緩解癥狀,給予甲氨蝶呤靜滴每周一次,連續治療2次,患者皮損及瘙癢仍舊無緩解。皮膚科查體:前額、枕部見彌漫性紅斑,輕度滲出,雙耳部水腫,軀干、四肢散在紅斑、丘疹、滲出,部分皮損見鱗屑,奧氏征陽性,雙手掌見紅色肥厚角化性斑塊(圖1)。2年前因“肺結節”行微創手術,無特應性皮炎個人史及家族史。實驗室檢查:血常規示嗜酸性粒細胞0.55×109/L↑,單核細胞1.25×109/L↑;生化常規、 尿常規、凝血功能、男性腫瘤標志物、血沉未見明顯異常。組織病理(右上肢):表皮輕度角化過度、棘層增厚,細胞間水腫,真皮淺層血管周圍淋巴細胞浸潤,呈亞急性濕疹樣皮炎改變(圖2)。

圖1 1a:頭部見紅斑、丘疹、輕度滲出;1b、1c:軀干泛發紅斑、丘疹,部分丘疹上覆鱗屑,部分區域輕度滲出;1d:雙手見紅色斑塊,角化明顯

圖2 表皮角化過度、棘層增厚,細胞間水腫,水皰形成,真皮淺層血管周圍淋巴細胞浸潤(HE,×200)

結合臨床、實驗室檢查和病理學檢查,診斷:銀屑病伴發濕疹。

治療:給予阿布昔替尼100 mg每日1次,口服治療,2周后患者皮損消退,瘙癢消失(圖3)。繼續該治療量2周,患者病情平穩,未見反復。治療中未見不良反應。目前患者繼續應用阿布昔替尼,減量為100 mg隔日1次治療。

圖3 3a～3d:頭部、軀干、雙手皮損治療2周后消退

討論白介素17A抑制劑司庫奇尤單抗已被證明在治療中度至重度銀屑病方面非常有效[4]。許多臨床研究已經證明,司庫奇尤單抗與烏司奴單抗和TNF-α抑制劑相比,具有良好的安全性,但是應用后仍會有一些不良事件的發生。其中炎癥性腸病最常見,濕疹樣改變、銀屑病樣濕疹的報道逐漸增多[5]。在一些研究中發現,應用司庫奇尤單抗治療后2～76周(平均20周)出現中等程度的濕疹樣皮疹,76%的患者因濕疹樣病變而停止治療[6,7]。對于該種反應的發生,個人或家族的特應性皮炎病史并不是一個預測因素,因為半數的患者并沒有個人或家族的特應性皮炎病史[7]。本例患者使用司庫奇尤單抗注射液2周后發病,無特應性皮炎個人及家族史。IL-17A抑制劑引發的濕疹樣皮疹的潛在機制尚不完全清楚,考慮與Th1/Th2免疫反應失衡有關。Th1和Th17細胞在銀屑病中突出,而Th2和Th22細胞在濕疹樣皮疹中占主導地位。據推測,Th1/Th17通路的阻斷會誘導相反的Th2通路的激活和Th1/Th2比率的降低。IL-17A的抑制也可能導致其他IL-17家族成員如IL-17C的上調,從而在這些皮疹的發展中引發炎癥信號級聯反應。IL-17C可以促進T淋巴細胞中IL-17A/F和IL-22的合成,阻斷IL17C可能對銀屑病和特應性皮炎都有益。

目前報道的治療該類病例的治療方案有停用生物制劑的治療,使用外用或口服的糖皮質激素、環孢素、甲氨蝶呤。我們的這例患者發生濕疹樣變化后,立即停用了司庫奇尤單抗注射液,并且先后應用了抗組胺藥物、雷公藤多苷、環孢素、甲氨蝶呤等藥物治療,皮損及瘙癢仍舊未得到有效控制。患者應用阿布昔替尼2周后皮損及瘙癢得到明顯緩解。

阿布昔替尼是一種口服的JAK1抑制劑,2020 年美國食品藥物監督管理局批準其用于治療12歲及以上中度至重度 AD 患者。該藥物對JAK酶的選擇性抑制的臨床相關性尚不清楚。它通過抑制 JAK/STAT 信號通路,抑制許多關鍵的細胞因子信號通路,包括IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-17[8],阻斷細胞因子的信號轉導,緩解慢性炎癥反應。研究發現瘙癢感覺通路中IL-4和IL-13也能被直接激活,并與依賴于JAK1信號傳導的神經元IL-4Ra結合,介導嚴重的慢性瘙癢,阿布昔替尼阻斷了該進程[9]。有報道阿布昔替尼應用于接觸性皮炎、斑禿、結節性癢疹、扁平苔蘚、皮膚淀粉樣變性、銀屑病的治療[8],但對于司庫奇尤單抗治療銀屑病誘發的濕疹樣改變,并未有報道。我們這例患者銀屑病皮損并未完全清除的情況下,發生了濕疹樣藥物反應,應用多種免疫抑制劑治療無效,應用阿布昔替尼治療有效。該病例也許對于銀屑病伴發濕疹樣改變的治療能提供新的治療思路。