JAK1/2抑制劑治療成人皮肌炎的療效和安全性評價

林俊杰 戚春燕 李 陽 佘欣妍 蔡麗婷 王曉華 陳永鋒

南方醫科大學皮膚病醫院皮膚科,廣東廣州,510091

皮肌炎(dermatomyositis,DM)的傳統治療,如系統使用糖皮質激素、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯,存在潛在的不良反應和起效延遲的缺點,有時并不能良好的控制病情,因此需要開發新型藥物[1]。巴瑞替尼(baricitinib)是一種口服小分子選擇性Janus激酶(JAK)1/2抑制劑,通過抑制酪氨酸激酶來抑制JAK-信號轉導子和轉錄激活子(STAT)信號通路,從而達到抑制炎癥的作用[2]。然而,關于巴瑞替尼治療成人DM的臨床研究尚為欠缺。我們進行了一項開放試驗,以觀察巴瑞替尼在DM治療中的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象與治療方法 本研究為前瞻性研究,經南方醫科大學皮膚病醫院/廣東省皮膚病醫院醫學倫理委員會批準(批件號:2020079)。選擇2020年5月至2022年12月在南方醫科大學皮膚病醫院皮膚科門診就診的DM患者為研究對象,納入標準為:①≥18歲且確診DM;②需要使用糖皮質激素或經評估后不需糖皮質激素治療,要求糖皮質激素用量<1 mg/kg·d。排除標準:①孕婦、哺乳期婦女;②正處于全身急、慢性感染期間,或既往有活動性結核、肝炎史;③惡性腫瘤史;④嚴重的心、肝、腎等器官及系統性疾病的患者;⑤嚴重的肌肉、肺臟等組織器官受累。

所有入組患者口服巴瑞替尼2 mg/d,持續12周。治療期間原則上不新增系統治療藥物,如病情急性加重,由醫師評估后決定是否停止試驗或予其他治療。

1.2 療效和安全性評估 開始治療前由皮膚科醫生完成CDASI評分,同時,患者簽署入組研究知情同意書,留取皮疹照片,予血常規、生化指標、抗核抗體、抗核抗體譜、肌炎特異性抗體等檢查,并在第4、8和12周隨訪時記錄CDASI評分,復查肌酶指標,作為有效性評價指標。記錄隨訪過程中出現的不適,均作為可能的不良反應記錄,由皮膚科醫生判斷是否與巴瑞替尼相關。

2 結果

2.1 一般資料 納入符合標準的DM患者7例,男1例,女6例,年齡25～60(41.0±12.8)歲,6例患者完成12周的隨訪觀察,最長達24周,1例患者因個人原因于第8周退出研究。入組患者均未發現腫瘤。5例患者使用了中小劑量的糖皮質激素,2例患者只同時使用了沙利度胺。部分患者曾使用甲氨蝶呤、羥氯喹等系統藥物,但治療效果不佳。1例患者有肌痛,另1例患者有肌痛和肌無力。見表1。

表1 巴瑞替尼治療7例皮肌炎患者臨床資料

2.2 療效評價 開始治療后,CDASI評分均隨時間延長明顯下降。治療第4周即有反應,持續改善可維持至第12周,第24周仍有反應。2例患者即使減量糖皮質激素也能觀察到CDASI明顯下降。1例糖皮質激素減量后控制不加,加用甲氨蝶呤后病情控制穩定。1例抗SAE抗體陽性患者在治療過程中靜脈注射人免疫球蛋白,CDASI評分仍下降緩慢,在第10周后無明顯改善,這可能與激素減量相關。不同時間點CDASI評分(圖1);CDASI評分較基線的變化(圖2);治療前后的臨床照片(圖3)。2例基線期有肌痛和/或肌無力的患者(患者1及患者6)第12周該癥狀均得到改善,見表1。4例患者匯總分析了治療第12周的血常規、肝腎功能、肌酶指標(肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷草轉氨酶),見表2。患者1、患者4及患者6的肌酶指標隨治療時間的延長而下降,但無統計學意義。

表2 巴瑞替尼治療12周后實驗室檢查的變化

圖1 巴瑞替尼治療期間患者CDASI評分

圖3 巴瑞替尼治療前后的臨床照片

2.3 安全性評價 隨訪期間,1例患者用藥前就出現輕度貧血,每日口服鐵劑后血紅蛋白升高;1例患者出現下肢抽搐,查血鉀低,予補鉀后癥狀消失;4例患者尿酸降低有統計學意義,撤藥后恢復,見表2。其他患者未見明顯不良反應。

3 討論

大量研究表明,JAK抑制劑通過抑制酪氨酸激酶來抑制JAK-STAT通路,降低了DM患者I型干擾素誘導的基因表達,從而抑制疾病的發展[3]。巴瑞替尼是選擇性JAK1/2口服抑制劑,能夠抑制I型干擾素發揮作用的JAK-STAT通路,目前國內尚未獲批用于DM治療,我國2022版DM治療指南中提及巴瑞替尼可用于DM的治療[4]。

本研究中,7例DM患者均表現出對2 mg/d巴瑞替尼的良好應答,CDASI評分于治療第4周即下降,并維持至第12周,部分患者在之后仍有反應。治療期間減量糖皮質激素依然能夠保持良好的應答。同時,12周的治療對肌痛、肌無力的患者癥狀的改善具有良好效果。一項隊列研究(n=12)顯示,使用巴瑞替尼2 mg,每日2次,第4周時CDASI評分即有顯著下降,在第12周時9例(75.0%)患者該評分下降了40%,部分患者減少了糖皮質激素的用量,甚至停用[5]。另一項隊列研究(n=12)顯示,使用巴瑞替尼2 mg/d或4 mg/d治療后,患者總CDASI評分在長達6個月的隨訪期內持續降低[6]。上述結果均提示,巴瑞替尼在改善DM患者病情方面具有快速且顯著的療效。

安全性方面,本研究期間患者無嚴重不良反應,1例患者出現血鉀低,可能與使用糖皮質激素有關,另一例患者治療前出現輕度貧血,原因暫不清楚,治療期間貧血未加重。4例患者尿酸降低有統計學意義,但這反應是一過性且可逆的。其他研究中曾報道巴瑞替尼治療后出現血栓事件,以及同時使用霉酚酸酯治療后出現發熱性中性粒細胞減少癥[6],我們沒有觀察到DM患者出現這些事件。

截至2022年底國內外僅有2項隊列研究報道巴瑞替尼治療成人DM[5,6],目前尚無針對2 mg/d巴瑞替尼治療成人皮肌炎的臨床研究,我們進一步補充了巴瑞替尼治療DM的療效及安全性,但本研究存在以下局限性:①未設置標準對照組,患者療效僅可做自身對照;②研究納入病例數較少;③僅觀察患者臨床療效及安全性,未涉及血清學細胞因子變化情況,無法從機制上進一步探討JAK1/2抑制劑治療DM的機制。

綜上所述,巴瑞替尼作為DM治療的新手段,其有較好的有效性和安全性,有望成為糖皮質激素控制不佳、需使用激素或其他系統藥物的成人DM患者治療的新選擇。