間歇性低氧對肺血管影響的研究進展

郭佳琪 徐磊 徐鵬

阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea,OSA) 是一種發生在睡眠期間上呼吸道塌陷和阻塞反復發作時,伴有或不伴有氧飽和度降低,以慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)為核心病理特征的疾病[1]。OSA 中的多導睡眠圖記錄顯示有間歇性低氧(intermittent hypoxia,IH)[2],IH又稱為間斷性低壓低氧或周期性低壓低氧,通常是指人或動物間斷性暴露于一定程度的低壓低氧環境,而其處于常壓常氧環境中[3]。一般來說,IH可以分為三大類型[4],強度可變的連續短時間的間歇性缺氧、長時間的正常氧氣吸入與間隔的間歇性缺氧、在中等或高海拔地區工作與在海平面休息交替的慢性間歇性缺氧。在過去的三十年里,暴露于IH通常被認為是一種與許多有害結果相關的刺激。IH通過交感神經激活、全身炎癥和氧化應激等機制引起與生活方式相關的多種全身性疾病。隨著時間的推移,這些病理生理機制會對心血管、肺、代謝和神經認知系統產生一定的影響,從而演變成相關系統的慢性病癥。

IH對機體的反應是一種多系統效應,肺可能是IH的效應器而不是靶器官,肺是感知缺氧發作的主要器官,因此與全身其他組織相比,肺暴露于氧氣濃度的大幅波動中,是首要發生病理變化的器官[5]。發生在高海拔地區的慢性缺氧或患有呼吸系統疾病(包括慢性阻塞性肺病、OSA、纖維化、神經系統疾病引起的通氣障礙)期間,可能導致肺血管系統的一般血管收縮,誘發血管重塑過程,隨后出現右心肥大和肺心病,如高血壓、冠心病、肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)[6]。有研究表明PH的發展是OSA患者不良預后的標志,會影響死亡率和生活質量且IH已被證明在OSA中PH的發病機制中起重要作用。

近年來,越來越多的人確診為OSA,也有一部分人已經存在OSA的臨床特征飽受其折磨但未系統就醫,其核心病理特征IH在OSA中對肺血管的影響日益受到研究者們及患者的關注。基于以上,本文章將對IH對肺血管的各種影響及其相關病理變化展開綜述。

一、流行病學

近 20 年來,有限的流行病學資料表明,OSA 發生在大約 2%～5% 的兒童和33% 的 30～69 歲成年人,顯然,在中年或老年人中患病率更高一些,而OSA 中 PH 的患病率在 17% 至 53% 之間[11, 12]。據報道,21% 沒有潛在心臟或肺部疾病的 OSA 患者患有PH,這表明 OSA 是 PH發展的獨立危險因素[5]。長期暴露于 IH 的 OSA 嚙齒動物模型不僅再現了 OSA 的全身性高血壓特征,而且還提供了PH的證據[6],還有研究表明12%～20%的嚴重OSA患者會出現慢性PH和右心衰竭,而在大多數情況下,PH為輕度[7]。

二、病理變化

過去認為暴露于IH通常加速多種組織器官的病理變化。然而,近年來也有研究將 IH 與許多有益結果聯系起來,但相關文獻有限。IH對機體多種組織和器官的這種有害及益處影響,取決于對相關生物體或組織缺氧的頻率、嚴重程度和持續時間。機體在IH環境中的反應應答起初是生理性的,目的是維持機體平衡,但這些有益反應過度就發展為病理反應。動物模型已經表明[8],初始間歇性低壓缺氧狀態是有益的,用短暫的低頻IH處理的小鼠顯示出對關鍵器官的細胞和組織損傷減弱,例如肺和腦。此外,用類似IH模式處理的小鼠或用更高頻率但持續時間較短的IH可免受缺血引起的梗死。也有文獻報道 IH 可對抗缺血/再灌注所致心功能損傷及心律失常[9, 10]。然而,當缺氧時間延長時,慢性細胞反應激活并誘導機體的過度適應性反應,可能誘導適應不良變化,增加心肺血管風險[11]。在嚙齒類動物中,CIH誘發肺血管收縮,起初快速且可逆轉的升高,當持續時間逐漸延長,出現右心室肥大并導致肺動脈肌化,部分嚙齒動物可能會發展為PH[12]。我們的綜述集中闡述IH引起的肺血管收縮、肺動脈高壓及肺動脈粥樣硬化的病理變化。

1. IH與缺氧性肺血管收縮

肺血管和全身血管的功能相反,分別收集和分配氧氣,因此對缺氧產生了不同的反應。大部分成體生物體的全身血管在缺氧時會擴張,而肺血管會收縮[13]。IH介導的交感神經興奮可調節肺血管張力,特別是急性缺氧肺血管收縮反應(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)[14]。HPV是肺循環中血管平滑肌對低區域氧分壓的反射性收縮。肺血管的這種血管收縮代表了它與系統性循環的根本區別,HPV隨缺氧持續時間而變化[15]。Von Euler 和 Liljestrand,首次證明肺動脈對缺氧的反應與在體循環中觀察到的反應相反,在體循環中缺氧誘導血管舒張,肺動脈中缺氧誘導血管收縮。一年后在健康人中證實了HPV的存在[16]。Barer等人[17]在動物實驗中發現,肺泡氧壓降低至70 mmHg會引起強烈的肺血管收縮。Benumof J.L.[18]經實驗研究證明IH暴露會增加犬左下肺葉HPV的反應應答。關于IH增加HPV反應應答的機制無明確定論,有研究表明參與控制氧調節的主要有轉錄因子,缺氧誘導因子-1在缺氧條件下穩定調節缺氧誘導的肺動脈血管收縮的許多細胞反應細胞系,加速了肺動脈重塑進展。內皮血管收縮劑、血管擴張劑、 活性氧、其他分子(例如胰島素、不對稱二甲基精氨酸)也參與肺血管重塑之中。HPV誘發全身肺血管收縮,這可能導致快速和可逆肺動脈壓升高,在長期慢性或間歇性低壓缺氧下,該過程可能引發PAH,損害運動能力,并導致右心衰竭和肺水腫[19]。

與上文截然不同,國外有研究表明IH也可能使HPV減弱,從而有益地阻礙了PH的進展。Nagai H.等人表明,在暴露于IH的動物中,長時間的交感腎上腺激活增強了βAR-Gi介導的血管擴張機制以減弱HPV的大小[20]。他們在后續研究中證明,IH期間促炎性肺巨噬細胞通過激活IH大鼠的β3AR/iNOS信號[21],β3AR/iNOS信號通路的激活促進了IH源性促炎巨噬細胞NO的分泌,從而減弱HPV。他們在評估急性缺氧和IH的HPV程度時發現,急性缺氧暴露引起的HPV在IH大鼠中大大減弱[22]。這給我們減緩以及預防IH進展為PH提供了一種新思路,但相關具體治療方案還沒有文獻報道,這是我們未來要探究的一大難題之一。

2. IH促進肺動脈高壓發生發展

IH期間可能導致一些晝夜肺功能接近正常的OSA患者的永久性肺血液動力學損害[23]。在慢性間歇性低壓缺氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)的條件下,OSA患者外周化學感受器的長期和重復激活可能會引起呼吸活動控制、交感神經過度激活[24],而IH介導的交感神經興奮可調節肺血管張力,使OSA患者PAP反復升高[25],短期暴露于IH 環境中和長期暴露于IH環境中使PAP升高的程度不同,Gotschke J.等人[26]首次研究每日CIHH對肺動脈壓影響的研究,與長期暴露于低氧環境不同,在海拔2650米每天進行CIHH并不導致PAP升高,在所研究的CIHH受試者中,沒有觀察到顯著的血管重構。Antezana等人對智利礦工進行了為期3年的前瞻性研究,該礦工每周暴露于海拔4500米的CIHH,除低氧期間PAP升高外,未發現PH跡象[26]。Brito等人[27]研究了暴露于3550米每周CIHH超過十年的受試者,發現50名受試者中有6名在他們超聲心動圖上體現了PAP升高。從這些研究中可以得出結論,CIHH中也可能發生肺血管重塑,但可能僅在超過十年的非常長的暴露持續時間后發生,這可能是由于每日暴露時間間隔比每周暴露時間間隔短,而且高度較低。在海拔2650米適應的受試者中,慢性過度通氣可能仍足以維持氧分壓,避免低氧性PAP顯著升高,而這種代償在極高海拔可能不足以導致長期重塑。

隨著長期IH暴露,PAP反復升高,不斷增加肺動脈壓力并促進血管重塑的發生,逐步發展為持續性肺動脈高壓。國內外很多研究者在他們相關實驗中觀察到了在IH期間逐漸發展到肺動脈高壓的肺血管病理變化。Nisbet R.E.等人[28]在CIH導致PH的實驗中觀察到,在CIH暴露的第2周到第4周的小鼠的右心室發生肥大,在CIH 暴露8周時,小鼠右心室游離壁的重量增加,表明其右心室肥大,但左心室加上隔膜的重量沒有明顯變化。他們還觀察到CIH減少了α-SMA陽性肺血管的管腔橫截面積,并增加了肺血管肌化程度。Fagan[29]觀察到在IH處理后的小鼠右心室收縮壓和重量增加、遠端肺小動脈發生新肌化。在PH 的組織病理學發現包括平滑肌細胞 (smooth muscle cells,SMC) 負荷增加,SMC 向正常非肌肉化的肺小動脈遠端延伸[30]。肺血管系統流動阻力增加和肌化遠端小動脈順應性降低是導致PH的一個重要因素[31]。Sheikh A.Q.等人[32]研究發現非肌肉化遠端小動脈邊界不是固定不變的,肌肉-非肌肉過渡區隨著缺氧向遠端動態移動。這種 SMC 覆蓋范圍向正常非肌肉化肺小動脈的遠端延伸是 PH 的標志[33]。短期暴露于缺氧可引起HPV,而長期缺氧可導致肺動脈遠端分支重塑。HPV和肺動脈過度肌化會逐漸增加慢性缺氧條件下的肺動脈阻力。SNOW J B.等人在實驗中觀察到,在低氧的第一天,肺肌動脈壁上出現新的肌肉和內皮細胞。中膜肌層肥大和增生以及內膜肥大、肌化和纖維化重塑肺微循環[34]。阻力段延長、壁增厚和管腔變窄導致肺血管阻力持續增加和右心室后負荷增加。在人類中,重塑的特征與大鼠中有些不同,內、外彈性板之間的環狀肌層肥大不明顯[35, 36]。相比于中膜的變化,更重要的是內膜的變化,平滑肌縱向束發育,伴有內皮增生和彈力纖維增生。肺小動脈中也發生強烈的重塑,在健康人中,肺小動脈是沒有肌肉層的薄壁血管。長期缺氧導致小動脈肌化,內膜變化的發展類似于在肌性動脈中觀察到的變化[16],進一步導致肺血管阻力增加,隨之肺動脈壓和右心室后負荷增加,促進右心室肥大和功能衰竭。從長遠來看,這些病理生理機制可能對肺和心臟功能造成致命后果[37]。

在CIH的小鼠模型中出現了顯著的肺血管紊亂,逐漸發展為以肺血管收縮、血管重塑和內皮功能障礙為特征的PH。盡管PH的確切機制尚未完全闡明,但大量研究證實,氧化應激在其病理生理過程中起著重要作用,對肺動脈有著直接或間接的作用[24]。缺氧誘導因子和活性氧依賴性信號通路的激活可能會增加細胞內肺動脈SMC鈣水平,從而有助于CIH誘導的血管收縮增強,細胞增殖和HPV的發展。有研究通過實驗證明了基質相互作用分子激活的TRPC-OREI 通道有助于CIH引起的肺血管重塑和PH[38]。IH降低了大鼠肺動脈中一氧化氮產生和內皮一氧化氮合成酶蛋白表達,同時增加了內皮素-1表達。Lu Peng等人首次揭示了處于IH 狀態的紅細胞外囊泡通過抑制PI3K/Akt/eNOS通路和刺激Erk1/2/ET-1通路來改變一氧化氮和內皮素-1之間的平衡[39]。這種失衡使血管系統易于發生張力增加、重塑改變、增殖和內皮損傷。IH期間發展為PH的機制好比一棵大樹,其每條通路又有錯綜復雜的關系網,通路相關因子的抑制劑是治療PH的切入點,但相關研究是在嚙齒動物中完成的,且抑制劑的靶點唯一性也存在不確定性,我們需要進一步探究其病理生理機制,為延緩或治療PH提供更清晰的思路與方法。

3. IH加速肺動脈粥樣硬化

OSA還被認為是系統性高血壓、心律失常、中風和冠心病的風險因素,所有這些因素共同導致心血管疾病,使其發病率和死亡率增加[40-42]。然而,OSA現在被認為是動脈硬化性血管疾病的獨立風險因素,在動物模型中,有研究已經證明IH會導致氧化應激、炎癥和動脈粥樣硬化[43, 44]。有研究人員使用載脂蛋白 E 缺陷小鼠暴露于間歇性缺氧/高碳酸血癥(intermittent hypoxia hypercapnia,IHH),發現主動脈出現動脈粥樣硬化,但沒有提到肺動脈。過去很少有研究報告IHH暴露下肺動脈粥樣硬化的情況,肺動脈粥樣硬化很可能被忽視了,除非有人前瞻性的尋找探究。將低密度脂蛋白受體缺乏的小鼠暴露于IHH 導致肺動脈主干及其近端分支中動脈粥樣硬化病變的過渡發展是首批報告之一[45, 46]。最近,研究者們發現IHH 在肺動脈中比在主動脈中誘導更多的動脈粥樣硬化。Douglas R.M.等人[45]使低密度脂蛋白受體缺乏的野生型小鼠在IH下暴露8或16周后,確實發現了小鼠的肺動脈粥樣硬化進程的加速。K.B.和A.L.對主動脈以及常規動脈進行解剖并分析動脈粥樣硬化進展情況,他們注意到IHH小鼠的肺根和動脈(指定為肺動脈)中異常和顯著的病變累積。他們檢查了肺動脈冷凍切片的形態,由于正常條件組小鼠的肺動脈又小又薄,很難獲得好的切片,在冷凍較好切片中觀察到內膜有微小病變,但沒有明顯增厚。相比之下,很容易看到IHH小鼠肺動脈血管的增厚和不透明,血管正常結構嚴重扭曲,內膜病變豐富,膠原蛋白沉積明顯增加,介質顯著增加。IHH的肺動脈中病變放大更高倍率時觀察到泡沫細胞和壞死區域,以及一些典型的晚期動脈粥樣硬化病變形成的膠原蛋白沉積。在幾項涉及載脂蛋白E缺陷小鼠的研究中,證明了單獨的 IH(無高碳酸血癥)和高脂肪飲食會誘發主動脈粥樣硬化[47],這些研究者們沒有提及或報告任何肺動脈參與的證據。然而,通過在高脂肪飲食和IHH暴露下,Xue J.等人[48]不僅檢測到主動脈粥樣硬化,還檢測到顯著的肺動脈粥樣硬化。因此,IHH在促進肺動脈粥樣硬化的演變中可能起著至關重要的作用,但單獨的IH對肺動脈誘發粥樣硬化的病變進展還需進行進一步實驗性研究及證明。

三、小結

綜上所述,IH對肺動脈有著深遠的影響,宏觀來講,增強及減弱肺血管收縮,反復升高PAP,促進血管重塑和PH的發生發展,在一定程度上促使肺動脈動脈粥樣硬化的病變形成。但從微觀來說即IH對肺動脈影響的具體機制十分復雜且尚無明確定論,這是我們進一步研究及討論的目標。對于單純的IH對肺動脈動脈粥樣硬化的具體影響是我們還需探究的內容。總結既往研究,明確IH對肺血管具體影響的病理變化,認識和掌握疾病發生的本質及其發生、發展規律,有效預防相關疾病的發生發展,也能進一步指導實施針對性治療, 降低IH引起的 PH 患者死亡風險。例如從事IH相關工作者,跳傘和極限滑雪,頻繁的高山探險和高海拔徒步旅行者以及山地救援隊,軍隊和中亞采礦業及許多高海拔國家的天文臺從業者,對于以上工作人員應了解IH對于機體危害做出相應預防,避免疾病發生。例如現確診為OSA患者,存在OSA臨床特征未就醫的潛在患者,在他們沒有IH會引起肺血管變化相關方面的知識儲備,以及沒有任何相關預防措施的情況下,極易進展為肺動脈粥樣硬化以及PH,如果他們還患有肺部基礎疾病,進展速度更為可觀。總之,我們通過研究間歇性低氧對肺血管影響的研究進展,可能為我們將來在臨床工作中預防、臨床診斷及治療相關疾病提供了科學的理論依據。