特發性肺纖維化合并肺癌的研究現狀

周鳳 鮑永霞

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是臨床上的常見病和難治性疾病,該病起病隱匿, 且病情呈進行性發展, 預后較差。目前針對IPF尚無有效的治療手段,主要以延緩疾病進展、改善患者生活質量為主。肺癌(lung cancer, LC)是最常見的癌癥之一,也是癌癥相關死亡的主要原因,且發病率逐年上升[1, 2]。近年來,越來越多的研究表明,IPF患者比正常人容易合并LC,并且預后較差,引起了醫療工作者廣泛的關注。特發性肺纖維化合并肺癌(idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer, IPF-LC) 的患者中最主要的肺癌組織類型是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),且大多數腫瘤位于肺外周[3]。IPF-LC的病情復雜及抗癌治療所致并發癥均是加速IPF患者死亡的重要原因,嚴重影響患者的生活質量及生存時間。兩種疾病在致病過程中的分子、細胞機制以及信號轉導通路具有相似性,因此亟需從IPF和LC的共同分子途徑中尋找有效的治療手段,為IPF-LC的精準醫療提供新的策略。

一、IPF-LC的流行病學及危險因素

IPF患者的LC患病率高于一般人群,發展為LC的風險為2.7%～48%不等[4],預后較單純的IPF差,Kato[5]等對632名IPF患者進行了一項回顧性研究發現LC診斷后的1年、3年和5年全因死亡率分別為53.5%、78.6%和92.9%。并有觀點認為IPF本身是LC發生的獨立危險因素[6]。盡管IPF的病因不明,但吸煙、年齡大、合并肺氣腫、職業暴露相關的環境因素被認為是增加IPF患者發病和進展或合并LC的危險因素[7]。

二、IPF-LC的臨床特征

IPF是一種常見的慢性肺部疾病,其主要特征是肺部纖維化和彌漫性間質性肺炎。該病起病隱匿,患者主要表現為活動性呼吸困難,漸進性加重,并常伴干咳[8]。約半數病人可見杵狀指,可在患者雙肺基底部聞及吸氣末Velcro啰音。臨床上診斷IPF的主要影像學手段是胸部高分辨率CT(high-resolution computed tomography, HRCT),IPF患者的HRCT表現為雙肺或胸膜下的網格狀、蜂窩狀改變[9]。LC是IPF常見的合并癥之一,其影像學主要表現為早期的肺內局限性小斑片狀陰影,邊界不清,可成結節狀、球狀網狀陰影,晚期為圓形或類圓形陰影,邊緣呈分葉狀、毛刺狀。IPF-LC的臨床特征在一定程度上與單獨患有LC的患者相似。其中,LC的類型和部位與IPF的程度相關。研究表明,大多數IPF-LC的患者腫瘤位于肺的下葉和外周部位,病理分型以NSCLC最為常見[10]。IPF合并LC明顯降低患者生存率,給患者帶來巨大經濟負擔和精神壓力[11]。

三、IPF-LC的診斷

1. 影像學檢查

HRCT對于IPF-LC診斷的靈敏度,準確率等明顯高于常規X線和CT。HRCT在顯示肺部的細微結構等方面具有較高的分辨率,因此更有利于早期發現和診斷IPF-LC的病理形態改變[12]。所以對于IPF患者需要定期復查HRCT,不僅僅能檢測IPF本身進展程度,還可以盡早發現合并LC。

2. 支氣管鏡活檢

通過臨床表現、肺功能、影像學檢查多數IPF-LC能夠明確診斷, 但是對于缺乏取組織進行的病理學活檢的診斷,仍具有一定的誤診率。經支氣管鏡肺活檢的優點是操作簡單,安全性高,可作為常規檢查,但IPF-LC的病灶常位于纖維化較重的肺葉外周帶,以胸膜下多見,支氣管鏡難以取材或取材有限,故受采樣部位和樣本量的限制導致支氣管鏡活檢不能充分反映病變的性質,漏診率較高[13]。

3. 經皮穿刺活檢

由于病灶位置的特殊,常位于肺葉外周帶,支氣管鏡活檢具有局限性,相比較而言,經皮穿刺活檢更適合于IPF-LC的診斷。此外,經皮穿刺活檢還可以同步其他治療。李彬等[14]研究經CT引導下經皮穿刺活檢同步微波消融(microwave ablation, MWA)治療IPF合并Ⅰ期NSCLC的價值,16例IPF合并Ⅰ期 NSCLC患者經CT引導下經皮穿刺活檢同步MWA,最終技術成功率100%,術后6個月治療有效率81.25%(13/16),術后12個月治療有效率56.25%(9/16)。該方法可在有效局部滅活腫瘤的同時更大程度地保護正常臟器功能,為高危和不能接受手術患者提供了可選治療方案。

4. 腫瘤標記物

由于IPF-LC早期臨床癥狀輕微或不典型,所以可通過腫瘤標記物初步對疾病預測。Liu等[15]發現IPF-LC患者的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) 和癌抗原125 (cancer antigen 125, CA125) 水平明顯高于單純IPF患者。秦芬芬[16]對IPF-LC組和單純IPF組患者的CEA、細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin Fragment Antigen 21-1, CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)血清水平進行分析對比,發現在IPF-LC的患者中以上三種腫瘤標記物的血清水平均高于IPF組,可作為協助診斷IPF-LC的初步依據。此外,夏婷[17]研究表明血清腫瘤標記物CEA、NSE、CYFRA21-1、鱗狀細胞癌相關抗原(squamous-cell carcinoma antigens, SCCA)、CA125、CA153、CA199在肺癌組患者中的表達水平與陽性檢出率均明顯高于肺良性結節組及正常對照組。所以,當IPF患者近期胸痛、咯血和消瘦的癥狀加重,腫瘤標記物結果出現異常升高,應當考慮IPF-LC的可能性。

四、IPF-LC的發病機制

1. 上皮-間充質轉化 (epithelial-mesenchymal transition, EMT)

EMT是細胞轉化過程中的一種重要現象,即上皮細胞向間充質細胞的轉變。該過程廣泛參與機體生理性調節和病理性改變。在生理學方面,是機體發育、傷口愈合和干細胞行為不可或缺的一部分;在病理學方面,促進組織纖維化和癌癥的發生發展[18]。根據發生的微環境不同,EMT可分為三種亞型。Ⅰ型主要與胚胎發育和器官發展相關。Ⅱ型EMT與炎癥關聯較大,發生在機體傷口修復、組織重建和器官纖維化中。持續的炎癥反應引起的持續性創傷性修復可導致組織纖維化。Ⅲ型EMT與腫瘤的發生和轉移侵襲相關。IPF-LC的發病機制是Ⅲ型EMT。該過程中,上皮細胞失去極性,細胞黏附系統消失,骨架改變,使上皮細胞變形,遷移能力、運動能力和抗凋亡能力增強,使得癌細胞容易向其他組織入侵并轉移[19]。

2. 細胞增殖和凋亡失衡

細胞增殖和凋亡失衡也是IPF-LC發病的一個重要因素。IPF和LC的發生都涉及肺部細胞的異常增殖和凋亡失衡。IPF患者肺部的纖維化主要是由肺泡上皮細胞和間質細胞的異常增殖所致。這些細胞釋放的生長因子和細胞外基質會促進肺泡間質纖維化。大量研究表明IPF的發生與增殖信號通路的持續激活有關。肺成纖維細胞靠自分泌產生轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)促進生長[20]。此外,肺成纖維細胞的持續增殖信號也與血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)有關[21]。癌細胞的基本特征是異常增殖和持續的增殖信號[22]。LC是由于肺部上皮細胞和間質細胞的異常增殖,這些細胞的生長受到多種因素的影響,如腫瘤細胞的自身增殖信號、生長因子和激素的作用、基因突變等。

3. 細胞間通訊異常

細胞間通訊異常是指上皮細胞和間質細胞之間的信號傳遞過程發生異常,從而導致細胞增殖、分化和轉移等生物學行為的失控。在IPF-LC的發病過程中,細胞間通訊異常可能發揮了重要作用。IPF患者中上皮細胞釋放的細胞因子如TGF-β、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)等可以促進肺癌的生長和轉移。TGF-β在正常情況下是上皮細胞和間質細胞之間的信號分子,但在IPF患者中,其表達水平明顯升高,可能通過多種途徑促進肺癌的發生和進展。例如,TGF-β可以抑制免疫系統的應答,從而減少腫瘤細胞的免疫清除;同時,TGF-β還可以促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移,從而加速肺癌的發展。在IPF患者的成纖維細胞中,連接蛋白 43(Connexin43, Cx43)表達下調,導致成纖維細胞增殖失去控制,傷口異常修復,形成肺纖維化。類似地,Cx43在LC的癌細胞系中表達水平也下降,導致細胞間通訊減少,使得細胞從接觸抑制中釋放出來,從而導致腫瘤細胞的增殖失去控制[23]。

4. 炎癥反應

IPF-LC的發病機制與炎癥反應密切相關。炎癥反應可以引發一系列的細胞因子釋放,從而誘導肺組織的纖維化,并且同時也可以影響LC細胞的生長和擴散。IPF是持續性肺損傷導致傷口愈合改變引起的病理后果,其中M2表型巨噬細胞在IPF發病過程中起重要作用[24]。此外,研究發現M2表型巨噬細胞可促進腫瘤發生發展,其能夠通過促進血管生成、激活間充質細胞、重塑基質和抑制效應T細胞反應等途徑促進腫瘤細胞增殖[25]。因M2表型巨噬細胞參與IPF-LC的發生發展,未來對于IPF-LC臨床診療的研究方向,可以著重于M2表型巨噬細胞。

綜上所述,LC和IPF的共同發病機制可能涉及多種因素,包括EMT、細胞增殖、細胞間通訊異常、炎癥反應等。雖然我們對這些機制的理解還有限,但深入研究這些機制對于IPF-LC的防治具有重要意義。

五、IPF-LC的共同信號通路

1. PI3K-AKT-mTOR信號通路

PI3K-AKT-mTOR信號通路是細胞的核心信號傳遞途徑之一,參與細胞的生長、增殖、代謝等多種生物學功能。PI3K-AKT-mTOR信號通路的激活可增加成纖維細胞的增殖[26]。PI3K是一組與質膜相關的脂質激酶,可分為三類:Ⅰ類,Ⅱ類和Ⅲ類。Ⅰ 類PI3K是由p110催化亞基和P85調節亞基形成的異二聚體,以四種亞型存在,包括 ⅠA 類(PI3Kα、PI3Kβ和 PI3Kδ)和 ⅠB 類(PI3Kγ)。其中PI3Kα和PI3Kγ通常在IPF中過度表達。AKT也包含三個成員,分別是AKT1、AKT2和AKT3。AKT1在肺纖維化中可通過調節線粒體來增強肺泡巨噬細胞的凋亡抗性,AKT2缺乏可抑制博來霉素誘導的肺纖維化和炎癥的發生[27]。PI3K-AKT-mTOR通路可使細胞獲得自主性生長信號、促進血管生成、抑制細胞凋亡、增加組織侵襲和轉移等特性參與NSCLC的發生發展[28]。針對PI3K-AKT-mTOR信號通路的許多特異性藥物目前正在開發中,處于臨床前研究和早期臨床試驗的各個階段。

2. JAK-STAT信號通路

JAK-STAT信號通路是一種重要的細胞信號轉導通路,包括多種細胞因子和受體,參與細胞生長、增殖、分化、凋亡等過程。研究表明,JAK-STAT信號通路的激活會誘導肺泡上皮細胞向成纖維細胞轉化,并促進LC細胞的增殖和侵襲。Wang[29]等發現在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型的炎癥細胞和肺上皮細胞中JAK1、JAK2、STAT1和STAT3等蛋白過表達或磷酸化水平升高,并且鐮形棘豆總黃酮對炎癥介導的IPF具有治療作用,其機制可能是通過上調SOCS3的表達來抑制p-JAK1和p-STAT1炎癥蛋白的表達。此外,有研究證實在NSCLC的腫瘤組織中STAT3的表達相比于癌旁組織中的STAT3明顯升高,并且低分化組中STAT3表達水平高于高分化組,有淋巴結轉移組中STAT3表達水平高于無淋巴結轉移組,表明STAT3表達與NSCLC的組織分化程度及淋巴結轉移有關[30]。

3. Wnt/β-catenin通路

Wnt蛋白家族是一類能夠結合細胞膜上的分泌蛋白,能夠通過激活下游的β-catenin信號通路來調節細胞增殖、凋亡、分化等生物學過程。在IPF合并肺癌中,Wnt/β-catenin信號通路被認為是IPF和LC的發生和發展的重要信號通路之一。Wnt/β-catenin通路在IPF和LC患者的肺組織中均存在過度表達,與疾病的發展密切相關。在IPF中,Wnt通路激活后,β-catenin進入細胞核,與轉錄因子結合促進TGF-β信號通路的轉錄活動,進而增加TGF-β和基質金屬蛋白酶的表達,導致間質細胞的增殖和基質蛋白的合成[31]。在肺癌中,Wnt/β-catenin通路的激活與腫瘤生長、逃避凋亡、細胞增殖和轉移等多個方面相關。Wnt/β-catenin通路的激活可以促進腫瘤干細胞的自我更新和增殖,從而導致腫瘤的增長和轉移[32]。此外,Wnt/β-catenin通路的激活還可以減少腫瘤細胞的凋亡,增強腫瘤細胞的耐藥性。

4. Notch通路

Notch信號通路是一種進化保守的細胞間通訊機制,與IPF、LC發病機制密切相關。該通路在成纖維細胞中重新激活,并誘導成纖維細胞中的α-肌動蛋白表達,介導成纖維細胞的EMT。Notch通路成分在IPF患者的肺泡區域中表達增強,增強肺的纖維化[33]。此外,研究發現Notch1通過調節p53穩定性來抑制p53介導的細胞凋亡進而啟動腫瘤的發生,并證明Notch1在KRAS驅動的肺腺癌中起關鍵作用[34]。

5. TGF-β/Smad通路

TGF-β/Smad通路是一種廣泛存在于多種生物體內的重要信號通路,該通路由TGF-β及其受體、Smad蛋白和其他配體和蛋白質組成。TGF-β信號傳導與纖維化、癌癥相關。在IPF中,TGF-β/Smad通路的激活被認為是導致成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成增加的主要機制之一。TGF-β1可與受體結合,促進成纖維細胞、EMT活化,進而促進細胞外基質大量蓄積,加速肺纖維化生成。研究表明,TGF-β在肺癌的發生發展中可起到雙重作用。在早期,可誘導細胞停滯和細胞凋亡而起到抑制腫瘤的作用。但是,在中晚期TGF-β往往過表達,刺激腫瘤細胞的EMT,促進腫瘤發展。

六、IPF-LC的治療進展

IPF-LC的患者的治療選擇也比較有限。IPF的病理特征為肺組織的纖維化和肺泡間質的炎癥,這意味著肺的彈性和功能已經嚴重受損,對肺部手術切除的耐受性也相對較低。因此,對于IPF-LC的患者,除手術治療外,抗纖維化治療、放療、化療和靶向治療可能是較好的治療選擇。

1. 手術治療

由于IPF患者的肺功能已經受到不同程度的損害,當合并LC時很多針對LC的治療方法不再適用于IPF-LC患者。但對于早期的IPF-LC患者,主要治療方法是肺葉或肺段切除術,但IPF-LC患者術后病情加重和死亡的風險較高[35]。Sato[36]等證實,肺楔形切除術與肺段切除術、肺葉切除術、雙肺葉切除術相比,術后特發性肺纖維化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis, AE-IPF)的風險大大降低。總之,手術治療IPF-LC患者,需要考慮到肺切除的面積,對早期IPF-LC患者是比較可行的辦法。

2. 抗纖維化治療

吡非尼酮和尼達尼布已批準用于治療IPF的肺功能下降,在減緩IPF進展,延長IPF患者壽命方面顯示出較好療效。由于IPF與LC在發病機制與通路方面存在較多重疊,理論上抗纖維化治療可能對LC有一定作用。Hyogo Naoi[37]等通過多中心回顧性研究評估了345名IPF患者,結果表明接受抗纖維化治療的IPF患者的LC患病率顯著低于未接受治療的患者。此外,接受抗纖維化治療的IPF患者的LC相關死亡率也顯著降低。這意味著,抗纖維化治療可能有助于預防IPF患者發展為LC,并且能夠降低與LC相關的死亡率。吡非尼酮和尼達尼布在治療IPF-LC方面具有很大的潛力,但仍需要更多的研究來證實它們的安全性和有效性,繼續改進和優化給藥方案,以提高治療效果并減少不良反應。

3. 放射治療

放射治療是治療LC的常規方法之一,包括外部放射治療和內部放射治療。外部放療是將高能輻射射向癌細胞,破壞其DNA,導致細胞死亡,內部放射治療是將放射性物質注入肺部,直接對癌細胞進行放射性破壞。但是,IPF-LC患者的預后較差,放射治療可能會進一步損傷肺組織,患嚴重放射性肺炎的風險很高,導致肺功能惡化,因此需要謹慎使用[38]。

4. 化學治療

化學藥物治療是目前IPF-LC治療的主要手段之一。化療藥物可通過干擾DNA或RNA合成、影響腫瘤細胞有絲分裂和分化等途徑,抑制腫瘤細胞的增殖和擴散。由于IPF-LC患者肺功能已經受損,因此化學藥物治療會對肺功能造成進一步的損害,可能導致氧合不良和呼吸衰竭等嚴重并發癥,IPF-LC患者由于化療而發生AE-IPF的風險為10%～30%[39]。因此,在治療IPF-LC時,應根據患者的肺功能和全身情況權衡利弊,避免使用肺毒性較強的化療藥物。常用的藥物包括鉑類藥物(如順鉑、卡鉑)、紫杉醇類藥物、阿霉素類藥物、吉西他濱等[40-42]。卡鉑聯合紫杉醇是IPF合并NSCLC患者的一線治療方案[43]。其中,紫杉醇類藥物與表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR)信號通路有關,對于EGFR過度表達的LC患者有一定的治療作用[44]。

5. 血管靶向藥

IPF-LC的治療中,血管靶向藥物是一個備受關注的研究方向。這類藥物作用于腫瘤的血管系統,抑制腫瘤的血管生成和生長,從而達到抑制腫瘤生長和轉移的效果。Chen[45]等建立IPF合并LC動物模型,并測試抗血管生成藥物安羅替尼的治療效果。體內藥效學結果表明,安羅替尼可顯著改善IPF-LC小鼠肺功能,降低肺組織中膠原蛋白含量,提高小鼠存活率,抑制小鼠肺腫瘤生長。肺組織蛋白質印跡和免疫組織化學分析結果顯示,安羅替尼顯著抑制小鼠肺組織中纖維化標志蛋白α-SMA、膠原Ⅰ和纖連蛋白及腫瘤增殖標志蛋白PCNA的表達,下調血清腫瘤標志物CEA含量。

七、預后

IPF-LC的預后通常較差,具體預后因素包括LC的類型、大小和位置,以及IPF的嚴重程度和治療情況等。肺癌的存在加重了IPF患者的呼吸困難和肺功能衰竭等癥狀,明顯降低患者生存質量及生存率,給患者帶來巨大經濟負擔和精神壓力。IPF合并肺癌的治療復雜,除了肺癌的治療外,還需兼顧IPF的存在,因為治療方案包括手術、放療、化療和聯合治療等均有可能加劇IPF,甚至引起死亡。為了最大限度地減少治療的不良影響并提高患者的生存率和生活質量,治療方案必須個體化,包括選擇適當的治療方法、給藥劑量和時機。

八、總結與展望

IPF-LC是一種罕見但相對嚴重的疾病,患者的預后較差,治療選擇也相對有限。IPF患者合并LC的發生率相對較低,臨床特征與單獨患有LC的患者相似,但由于IPF患者本身的呼吸系統癥狀,LC的早期診斷和治療可能更為困難。因此,對于IPF患者,定期進行LC篩查和積極治療是非常重要的。

在治療方面,由于IPF和LC在致病過程中的分子、細胞機制以及信號轉導通路具有相似性。因此,在未來的研究中,可以針對其共同致病機制開發特異性藥物方面探索IPF-LC的新治療方法和技術,以更好地服務于臨床實踐。