脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2在急性冠狀動脈綜合征中作用的研究進(jìn)展

郭健宏，王亞玲，崔文光

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河北 張家口 075000

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是由急性心肌供血不足所引發(fā)的一組臨床綜合征,炎性反應(yīng)介導(dǎo)的動脈粥樣硬化是ACS發(fā)病最常見的機(jī)制,在人口老齡化和代謝危險(xiǎn)因素持續(xù)流行的雙重壓力下,中國冠心病的負(fù)擔(dān)仍在持續(xù)加重,因此不斷提升對ACS的診治能力顯得格外重要。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phosp-holipase A2,Lp-PLA2)作為一種血管炎性介質(zhì),能夠加重血管炎性反應(yīng),推動動脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展,與斑塊穩(wěn)定性、缺血嚴(yán)重程度和ACS患者心血管不良事件的發(fā)生有著密切連系,并且通過調(diào)節(jié)Lp-PLA2水平可能對ACS患者具有治療作用。

1 Lp-PLA2簡介

Lp-PLA2 基因 R92H 位點(diǎn)多態(tài)性被認(rèn)為與患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1], Lp-PLA2在許多組織中均有表達(dá),血漿中的Lp-PLA2主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。Lp-PLA2具有界面活化的特點(diǎn),Lp-PLA2上具有相應(yīng)的調(diào)節(jié)位點(diǎn)和活化位點(diǎn),脂蛋白顆粒可以通過與調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合,進(jìn)而改變和穩(wěn)定活化位點(diǎn)的構(gòu)象,促進(jìn)底物與活化位點(diǎn)結(jié)合而發(fā)生酶促反應(yīng)[2]。Lp-PLA2的活化不需要Ca2+的參與,并且其對短鏈脂肪酸在sn-2(serial number-2)位點(diǎn)酯化的磷脂具有高度特異性,這種底物特異性允許Lp-PLA2作為完全活化的酶在血漿中循環(huán)[3]。Lp-PLA2通過與低密度脂蛋白(low-density liproprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high-density lipopro-tein,HDL)相結(jié)合在血漿中循環(huán),當(dāng)其與HDL結(jié)合時(shí)表現(xiàn)出抗動脈粥樣硬化作用,而與LDL結(jié)合時(shí)具有促炎作用[4]。

2 Lp-PLA2在ACS發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

Lp-PLA2被認(rèn)為在動脈粥樣硬化中起著雙重作用,當(dāng)Lp-PLA2與HDL結(jié)合后可以降低血漿單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)和氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL,oxLDL)水平[4],進(jìn)而減少脂質(zhì)和單核細(xì)胞在粥樣斑塊內(nèi)聚集,減輕炎性反應(yīng)及減少泡沫細(xì)胞的形成,起到抗動脈粥樣硬化作用。然而由于Lp-PLA2在人體血漿中大部分與LDL結(jié)合,所以血漿中Lp-PLA2水平升高表現(xiàn)出促炎作用。LDL-LP-PLA2可增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生,使白介素-1β、腫瘤壞死因子-α等炎性因子以及細(xì)胞間黏附分子-1和E-選擇素等黏附分子表達(dá)增加,促進(jìn)炎細(xì)胞向炎性反應(yīng)部位聚集[5-6],引起內(nèi)皮功能障礙[7],促進(jìn)泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生[8],進(jìn)而使得動脈管腔狹窄不斷加重[9]。并且研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平的下降可以減少基質(zhì)金屬蛋白酶的合成,使纖維帽的厚度增加,說明Lp-PLA2可以促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的合成,進(jìn)而分解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,使纖維帽變薄而易于破裂[6-10]。因此人體血漿中Lp-PLA2水平的升高促進(jìn)了ACS的發(fā)病。

3 Lp-PLA2在ACS中的臨床應(yīng)用

3.1 Lp-PLA2在預(yù)測ACS 中的應(yīng)用

ACS發(fā)生的主要病理機(jī)制包括斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié),其中斑塊破裂是ACS發(fā)病最常見的原因。當(dāng)一個(gè)薄的纖維帽覆蓋較大的脂質(zhì)核心時(shí),稱此斑塊為易損斑塊,這種斑塊容易發(fā)生破裂,使斑塊內(nèi)的內(nèi)容物暴露于血液中,進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成,造成血管閉塞,因此通過對易損斑塊的識別可以預(yù)測ACS的發(fā)生[11]。薄纖維帽是易損斑塊的一個(gè)特征,在血清Lp-PLA2水平較高的患者中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈斑塊纖維帽的厚度較薄[12],當(dāng)使用小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布(ezetimibe)治療冠狀動脈易損斑塊患者時(shí),發(fā)現(xiàn)纖維帽厚度的增加與Lp-PLA2降低有關(guān)[13]。并且當(dāng)繪制接受者操作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)曲線時(shí)發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2對冠狀動脈易損斑塊診斷的曲線下面積(area under curve,AUC)大于0.7,說明Lp-PLA2對冠狀動脈易損斑塊具有一定診斷價(jià)值,當(dāng)Lp-PLA2聯(lián)合頸動脈超聲和其他血清標(biāo)志物時(shí)可以提高對易損斑塊的診斷價(jià)值[14]。

3.2 Lp-PLA2在診斷ACS中的應(yīng)用

ACS起病急,病死率高,快速對ACS患者進(jìn)行診斷及病情評估對降低病死率及改善預(yù)后具有重要意義。在冠心病患者中發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2濃度在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)組顯著高于不穩(wěn)定心絞痛(UA)組和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)組,在UA組和NSTEMI組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在UA組和NSTEMI組明顯高于冠脈造影正常組,在穩(wěn)定性心絞痛組與冠脈造影正常組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15-16]。將冠心病患者按冠狀動脈狹窄程度分組時(shí),重度狹窄組Lp-PLA2濃度明顯高于輕度狹窄組[17]。

Grace評分常被用來對非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,當(dāng)將ACS患者按Grace評分分為低危組、中危組和高危組時(shí),發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平在高危組明顯高于中危組,中危組明顯高于低危組[18],提示Lp-PLA2水平可以用于ACS患者的危險(xiǎn)分層。將ACS患者按Gensini評分和血管病變支數(shù)分組時(shí),Lp-PLA2濃度在Gensini評分高分組明顯高于中分組和低分組,但Lp-PLA2濃度是否隨病變血管支數(shù)的增加而升高仍存在爭議[16],其原因可能是:第一,納入標(biāo)準(zhǔn)不一致,導(dǎo)致研究對象不一致。第二,樣本量較少,可能存在抽樣誤差。

3.3 Lp-PLA2在治療ACS中的應(yīng)用

針對Lp-PLA2的促炎作用,可以通過降低血漿Lp-PLA2水平發(fā)揮心血管保護(hù)作用。動脈粥樣硬化被認(rèn)為與脂質(zhì)在動脈壁積累有關(guān),他汀類藥物具有調(diào)節(jié)血脂和穩(wěn)定斑塊的作用,已經(jīng)普遍用于動脈粥樣硬化患者的治療。在急性冠脈綜合征患者中使用阿托伐他汀(atovastatin)時(shí),發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平較治療前明顯下降,當(dāng)阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布使用時(shí),Lp-PLA2水平較單用阿托伐他汀下降更明顯,提示阿托伐他汀和依折麥布均可通過降低Lp-PLA2水平發(fā)揮心血管保護(hù)作用[19]。一些中成藥也被發(fā)現(xiàn)能夠降低Lp-PLA2水平,其中丹紅(danhong)注射液在臨床上已經(jīng)被廣泛用于治療心腦血管疾病,丹紅注射液是從丹參和紅花中提取而來,具有活血化瘀作用。在急性心肌梗死患者中使用丹紅注射液聯(lián)合替羅非班(triofiban)時(shí),Lp-PLA2水平較單用替羅非班明顯下降,并且心血管不良事件也較單用替羅非班明顯下降[20]。預(yù)示著丹紅注射液可以通過降低Lp-PLA2水平對ACS患者發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

針對Lp-PLA2的抗炎作用,可以通過提高血漿HDL-Lp-PLA2水平發(fā)揮心血管保護(hù)作用。艾塞那肽(exenatide)是一種 GLP-1 受體激動劑,具有心血管保護(hù)作用, 這種保護(hù)作用不能歸因于它的降糖效應(yīng)。在小鼠中使用艾塞那肽后,發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能夠提高小鼠血漿Lp-PLA2活性,同時(shí)降低血漿OXLDL水平,由于在小鼠血漿中Lp-PLA2大部分與HDL結(jié)合[4],提示艾塞那肽可以通過提高HDL-Lp-PLA2活性發(fā)揮心血管保護(hù)作用。此外,α-硫辛酸作為一種抗氧化劑,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有抗動脈粥樣硬化作用,在2型糖尿病患者中使用α-硫辛酸進(jìn)行治療時(shí),發(fā)現(xiàn)α-硫辛酸能調(diào)節(jié)Lp-PLA2在HDL和非HDL之間的分布,使HDL-Lp-PLA2所占的比例增加,進(jìn)而起到心血管保護(hù)的作用[21]。這些研究預(yù)示著艾塞那肽和α-硫辛酸能通過提高HDL-Lp-PLA2水平在ACS患者中發(fā)揮治療作用,然而以上研究均未在ACS患者中進(jìn)行,并且未對患者的預(yù)后進(jìn)性隨訪,因此艾塞那肽和α-硫辛酸是否對ACS患者具有有益作用仍有待研究。

3.4 Lp-PLA2在評估ACS預(yù)后中的應(yīng)用

心力衰竭、PCI后冠狀動脈支架再狹窄等是影響ACS患者預(yù)后的主要因素。隨著心肌缺血程度加重,心力衰竭發(fā)生的可能性也增大,Lp-PLA2已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能夠反應(yīng)心肌缺血嚴(yán)重程度,提示Lp-PLA2水平升高的ACS患者發(fā)生心力衰竭的可能性增大。ACS后心力衰竭的發(fā)生被認(rèn)為與心肌纖維化、心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞減少等有關(guān),將急性心肌梗死(AMI)患者根據(jù)AMI后6個(gè)月或9個(gè)月時(shí)的左室收縮末期容積(LVESV)值分為左心室重構(gòu)組和非重構(gòu)組時(shí),發(fā)現(xiàn)左心室重構(gòu)組入院時(shí)Lp-PLA2水平明顯高于非重構(gòu)組,并且Lp-PLA2水平升高與轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)等參與心室重構(gòu)的因子升高呈正相關(guān)[22]。在對STEMI患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)生心力衰竭患者的Lp-PLA2水平明顯高于未發(fā)生心力衰竭患者[23]。因此說明STEMI患者Lp-PLA2水平升高可以對將來發(fā)生心力衰竭進(jìn)行預(yù)測。血管平滑肌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生是支架內(nèi)再狹窄的重要因素,Lp-PLA2作為一種炎性介質(zhì),可以促進(jìn)炎細(xì)胞向炎性反應(yīng)部位聚集,促進(jìn)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生,進(jìn)而使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加,并且在對接受PCI的冠心病患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平升高組支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率顯著增高[24],因此有理由認(rèn)為血清Lp-PLA2濃度能夠預(yù)測接受經(jīng)皮冠脈內(nèi)支架置入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)的冠心病患者冠狀動脈內(nèi)支架再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。

然而早期研究卻發(fā)現(xiàn)血漿Lp-PLA2水平并不能預(yù)測初次接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary PCI,pPCI)的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的預(yù)后[25]。該研究得出不一樣的結(jié)論可能是因?yàn)橐韵聨讉€(gè)因素:1)各研究的研究人群不同,不能排除Lp-PLA2水平僅對ACS中的特定人群起評估預(yù)后的作用;2)可能血清Lp-PLA2水平對預(yù)測ACS患者的預(yù)后存在種族差異,提出Lp-PLA2水平對ACS患者預(yù)后具有評估價(jià)值的研究大部分是針對中國患者的研究,而提出沒有評估價(jià)值的研究大部分是國外的研究;3)Lp-PLA2的檢測試劑不同;4)各研究所隨訪的主要心臟不良事件結(jié)局不同,不能排除Lp-PLA2水平僅對部分心臟不良事件有預(yù)測價(jià)值。因此ACS患者的預(yù)后是否可以通過血清Lp-PLA2水平評估還有待進(jìn)一步的研究。在未來的研究中可能需要注意以下幾個(gè)問題:1)統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)、檢測試劑和隨訪的不良事件結(jié)局。2)Lp-PLA2水平對ACS患者預(yù)后的預(yù)測可能存在種族差異,需要分別選擇不同地區(qū)的人群進(jìn)行研究。

4 問題與展望

綜上所述,Lp-PLA2能夠促進(jìn)冠狀動脈斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng),對預(yù)測ACS的發(fā)生、早期診斷ACS、評估ACS患者缺血嚴(yán)重程度具有一定的價(jià)值。但仍有一些問題有待解決:1)Lp-PLA2與HDL和非HDL結(jié)合之后為何會對動脈粥樣硬化具有相反的作用。2)目前研究的一些藥物通過什么機(jī)制來降低血漿Lp-PLA2水平及調(diào)節(jié)Lp-PLA2在HDL和非HDL之間分布,降低血漿Lp-PLA2水平及調(diào)節(jié)Lp-PLA2在HDL和非HDL之間分布是否可以減輕斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng),進(jìn)而改善ACS患者的預(yù)后。3)關(guān)于Lp-PLA2濃度是否隨病變血管支數(shù)的增加而升高,Lp-PLA2對ACS患者心血管不良事件的發(fā)生是否具有預(yù)測價(jià)值仍然存在爭議。未來仍需針對以上問題進(jìn)一步研究。目前發(fā)現(xiàn)多種中成藥均能降低血漿Lp-PLA2水平,或許能夠?yàn)锳CS患者的治療提供新的思路。