兒童肛周瘺管型克羅恩病的臨床特征及預(yù)后

方優(yōu)紅 羅優(yōu)優(yōu) 張瑞方 成琦 陳潔

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/國(guó)家兒童區(qū)域醫(yī)療中心 1.消化內(nèi)科；2.放射科，浙江杭州 310052）

近年來(lái)，我國(guó)兒童克羅恩病（Crohn's disease,CD）的發(fā)病率逐年增高，CD患兒合并肛周病變比例較高，甚至高于成人CD患者［1］，但目前缺乏關(guān)于兒童CD 肛周病變的相關(guān)研究。成人CD 患者肛周病變主要表現(xiàn)為肛周皮贅、中心性肛裂、肛周膿腫、肛瘺或狹窄，發(fā)生率為8%～62%［2-3］，而兒童CD肛周病變發(fā)生率為13.6%～62%［4］。肛周病變發(fā)生率報(bào)道差異較大，可能與對(duì)肛周病變的認(rèn)識(shí)、評(píng)估方式及影像學(xué)檢查方法等有關(guān)。肛周皮贅和肛裂一般無(wú)需特殊治療，而瘺管型肛周病變，尤其是復(fù)雜性肛瘺，需要積極的藥物及手術(shù)干預(yù)。

CD 合并瘺管型肛周病變又稱為肛周瘺管型克羅恩病（perianal fistulizing Crohn's disease,pfCD）。pfCD 與疾病嚴(yán)重程度、生物制劑使用和腸道手術(shù)比例增加有關(guān)。本研究對(duì)我中心2015 年4 月—2023 年4 月期間診治的pfCD 患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析其臨床特征、治療及預(yù)后，從而為更好管理pfCD患兒及改善預(yù)后提供實(shí)踐證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選擇2015年4月—2023年4月期間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院診斷為CD的患兒為研究對(duì)象。CD診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2014年歐洲兒科胃腸肝病營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］及2019 年中國(guó)《兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識(shí)》［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病年齡6～17 歲；（2）初診時(shí)有肛周影像學(xué)檢查（磁共振成像或肛周超聲）；（3）規(guī)范治療，隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪過(guò)程中修正診斷不符合CD；（2）合并嚴(yán)重感染、淋巴瘤等腫瘤性疾病。研究期間共診斷176 例CD 患兒，去除資料不完整者14例，修正診斷不符合CD者20例，最終共納入142 例CD 患兒。根據(jù)在初診及隨訪過(guò)程中是否發(fā)生瘺管型肛周病變，分為pfCD 組（60例，42.3%）和非pfCD組（82例，57.7%）。

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023-IRB-0065-P-01）。

1.2 資料收集

通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集患兒的一般信息、肛周影像學(xué)檢查結(jié)果、內(nèi)鏡檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療藥物（包括抗生素、生物制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）和手術(shù)治療情況。收集兒童克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)（pediatric Crohn's disease activity index,PCDAI）［7］和克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重程度評(píng)分（Crohn's disease endoscopic index of severity,CDEIS）［8］。PCDAI<10.0 定義為緩解期［9］，CDEIS<3 分為內(nèi)鏡下緩解［10］。CD 病變范圍根據(jù)巴黎分類［11］。

1.3 肛瘺分型及定義

肛周病變的診斷根據(jù)體格檢查、肛周影像學(xué)檢查（磁共振成像或肛周超聲）或者麻醉下肛周病變探查術(shù)。

肛瘺分型：根據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)分型，分為簡(jiǎn)單性肛瘺和復(fù)雜性肛瘺［12］。簡(jiǎn)單性肛瘺：低位肛瘺（包括淺表型、低位括約肌間型和低位經(jīng)括約肌間型），僅有單個(gè)瘺管，不合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄。復(fù)雜性肛瘺：高位肛瘺（高位括約肌間型、高位經(jīng)括約肌間型、括約肌上型和括約肌外型），可存在多個(gè)瘺管，可合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄［12］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（），組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒基線資料比較

pfCD 組患兒男性比例、年齡別身高Z 評(píng)分高于非pfCD 組（P<0.05）。病變范圍按照巴黎分類，pfCD 組累及結(jié)腸、小腸結(jié)腸比例，以及合并上消化道病變比例高于非pfCD組（P<0.05）。兩組患兒初診年齡、初診時(shí)年齡別體重指數(shù)Z 評(píng)分、初診PCDAI評(píng)分和初診CDEIS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒基線資料比較

pfCD組患兒中，以瘺管型肛周病變?yōu)镃D首發(fā)表現(xiàn)的19 例（32%），消化道癥狀和瘺管型肛周病變同時(shí)為CD 首發(fā)表現(xiàn)的36 例（60%），其余5 例（8%）瘺管型肛周病變?cè)诓〕讨谐霈F(xiàn)。以瘺管型肛周病變?yōu)镃D 首發(fā)表現(xiàn)患兒的初診時(shí)PCDAI 和CDEIS 評(píng)分分別為15.0（12.5，22.5）和1.4（0.2，6.3）分，低于以非瘺管型肛周病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的患兒［分別為30（18.7，37.5）、8.8（3.0，18.4）分］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別Z=-2.90、-2.38，P=0.003、0.016）。

2.2 pfCD組患兒肛周磁共振成像和肛周超聲檢查結(jié)果比較

58 例pfCD 患兒初診時(shí)進(jìn)行了肛周磁共振成像檢查，瘺管型肛周病變檢出率為67%（39/58）；50例初診時(shí)進(jìn)行了肛周超聲檢查，瘺管型肛周病變檢出率為88%（44/50）。48例初診時(shí)同時(shí)行肛周磁共振成像和肛周超聲檢查，79%（38/48）患兒兩者均檢出瘺管型肛周病變。

2.3 兩組患兒的藥物治療

pfCD 組88%（53/60）患兒使用英夫利西單抗（infliximab,IFX）誘導(dǎo)緩解治療，95%（55/58）使用IFX 維持緩解治療；而非pfCD 組63%（52/82）患兒用全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（exclusive enteral nutrition,EEN）誘導(dǎo)緩解治療，45%（34/75）用IFX維持緩解治療。pfCD 組患兒IFX 誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療比例均高于非pfCD組（P<0.001），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療及預(yù)后比較 ［例（%）］

57 例（95%）的pfCD 患兒合并使用抗生素治療，其中2 例使用了頭孢曲松靜脈滴注治療，1 例使用萬(wàn)古霉素靜脈滴注治療，其余54 例均使用靜脈滴注或口服甲硝唑抗感染治療。pfCD 患兒使用抗生素中位時(shí)間為1.0（0.5，2.0）個(gè)月。

2.4 pfCD組患兒的手術(shù)治療

隨訪54 周，pfCD 組患兒38%（23/60）為簡(jiǎn)單性肛瘺，62%（37/60）為復(fù)雜性肛瘺。復(fù)雜性肛瘺患兒84%（31/37）行手術(shù)治療，其中30%（11/37）行非切割性肛瘺掛線引流術(shù)，32%（12/37）行肛瘺非切割性掛線引流術(shù)及肛周膿腫切排術(shù)，14%（5/37）行肛周膿腫切排術(shù)，8%（3/37）行肛周膿腫切排及瘺管切除術(shù)，16%（6/37）未行手術(shù)治療。18 例（49%）患兒行2 次及以上手術(shù)治療。復(fù)雜性肛瘺患兒手術(shù)治療比例、肛瘺非切割性掛線引流術(shù)比例高于簡(jiǎn)單性肛瘺患兒（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 簡(jiǎn)單性肛瘺和復(fù)雜性肛瘺患兒治療及預(yù)后比較 ［例（%）］

2.5 pfCD和非pfCD組患兒預(yù)后

治療54 周2 組患兒黏膜愈合率和臨床緩解率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。治療54周pfCD 患兒瘺管愈合率為57%（34/60），其中復(fù)雜性肛瘺患兒瘺管愈合率低于簡(jiǎn)單性肛瘺患兒（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

CD 患者肛周病變發(fā)生率高，既往研究發(fā)現(xiàn)不同種族CD患者合并肛周病變的比例不同，文獻(xiàn)報(bào)道黑人和亞洲人肛周病變發(fā)病率高于白人［13］。新西蘭一項(xiàng)基于人群的研究顯示所有形式的肛周病變總發(fā)生率為26.5%［14］。本研究pfCD占CD患兒的42.3%，高于文獻(xiàn)報(bào)道［14］，可能與人種、年齡和檢查手段不同有關(guān)。本研究中所有CD患兒在初診時(shí)均進(jìn)行肛周磁共振成像或肛周超聲檢查，肛周病變檢出率相對(duì)較高。pfCD 的發(fā)生有明顯的性別傾向，一項(xiàng)多中心的研究表明，男性CD患者pfCD好發(fā)［3］，本研究結(jié)論與之一致。

本研究中pfCD組患兒病變范圍根據(jù)巴黎分類，結(jié)腸、小腸結(jié)腸累及比例高于非pfCD 組，而小腸累及比例低于非pfCD組，可能與CD患兒瘺管的發(fā)生機(jī)制有關(guān)，結(jié)腸受累的CD患兒更容易發(fā)生肛周瘺管型病變；pfCD 組患兒合并上消化道病變的比例顯著高于非pfCD組，提示pfCD組患兒病變范圍更廣泛。兩組患兒初診時(shí)，年齡別體重指數(shù)Z 評(píng)分、PCDAI 和CDEIS 評(píng)分相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組患兒在疾病嚴(yán)重程度上相近。而pfCD 組年齡別身高Z 評(píng)分較非pfCD 組高，可能與pfCD 患兒因肛周病變更容易被早期診斷并積極治療，從而對(duì)身高的影響較小有關(guān)。

一項(xiàng)對(duì)296例兒童CD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，40%的CD 患兒診斷時(shí)即為pfCD，隨訪8.5 年，10%的患兒進(jìn)展為pfCD，平均進(jìn)展為pfCD 的時(shí)間為3.5 年，主要危險(xiǎn)因素為合并非pfCD 肛周病變，如皮贅、中心性肛裂［3］。本研究中32%的患兒以瘺管型肛周病變?yōu)镃D首發(fā)表現(xiàn)，起病時(shí)無(wú)明顯消化道癥狀，8%的患兒則在病程中出現(xiàn)瘺管型肛周病變。因此，對(duì)無(wú)明確繼發(fā)性因素出現(xiàn)肛周瘺管型病變的患兒，需警惕是否合并消化道癥狀，即使無(wú)明顯消化道癥狀，也需警惕CD可能，需積極隨訪，必要時(shí)需內(nèi)鏡檢查，從而早期診斷CD。而CD 患兒治療過(guò)程中，也需要嚴(yán)密隨訪肛周病變的情況。本研究中以瘺管型肛周病變?yōu)镃D首發(fā)表現(xiàn)的患兒，初診時(shí)CDEIS 和PCDAI 評(píng)分均顯著低于以非瘺管型肛周病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的患兒，提示當(dāng)發(fā)生肛周瘺管型病變時(shí)疾病活動(dòng)指數(shù)及腸道炎癥仍較輕，CD 的瘺管型肛周病變發(fā)生與腸道炎癥的嚴(yán)重程度并不完全相關(guān)。以肛周瘺管型病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的早期CD 患兒是否需要積極治療腸道病變，提早治療是否能改變疾病的進(jìn)程目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

肛周病變主要通過(guò)臨床癥狀、體格檢查和肛周影像學(xué)檢查診斷，推薦磁共振成像和麻醉下探查作為CD患兒肛周瘺管型病變的首選檢查［15］。超聲檢查因簡(jiǎn)單方便，也可以作為肛周病變的檢查及隨訪檢查，但是比較依賴于檢查者的經(jīng)驗(yàn)及肛周病變的位置和類型。本研究中，79%的pfCD 患兒超聲檢查和磁共振成像對(duì)肛周病變的檢出情況相符。超聲檢查容易實(shí)施、經(jīng)濟(jì)，可以作為簡(jiǎn)單性肛瘺的隨訪手段之一，而對(duì)于復(fù)雜性肛瘺超聲檢查不能準(zhǔn)確評(píng)估肛瘺的情況，需要結(jié)合磁共振成像及麻醉下探查診斷及評(píng)估。

推薦復(fù)雜性肛瘺的CD患兒早期使用生物制劑治療，尤其是腫瘤壞死因子-α 抑制劑治療，并且早期行肛瘺非切割性掛線引流術(shù)聯(lián)合抗感染治療，能增加肛周瘺管型病變的愈合率［16-17］。IFX 為CD患兒最常用的腫瘤壞死因子-α 抑制劑，本研究中88%的pfCD 組患兒以IFX 誘導(dǎo)緩解治療，同時(shí)聯(lián)合甲硝唑抗感染，復(fù)雜性肛瘺患兒應(yīng)早期積極行肛瘺非切割性掛線引流術(shù)；而非pfCD 組患兒大部分疾病處于輕中度活動(dòng)，采用了EEN 誘導(dǎo)緩解治療。維持治療階段的pfCD 患兒95%繼續(xù)使用IFX維持緩解治療，比例高于非pfCD 組。文獻(xiàn)報(bào)道亦顯示兒童pfCD 患兒長(zhǎng)期隨訪中生物制劑使用率更高，合并使用免疫抑制劑比例高［3］。對(duì)于復(fù)雜性肛瘺患兒，早期應(yīng)用生物制劑聯(lián)合手術(shù)干預(yù)可以減少肛瘺的復(fù)發(fā)［18］，聯(lián)合使用免疫抑制劑增加肛瘺的愈合［19］。CD患兒因起病年齡小，容易合并各種感染，IFX聯(lián)合免疫抑制劑治療容易增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此，本中心更多采用IFX 單藥維持治療，以減少聯(lián)合免疫抑制劑治療帶來(lái)的不良反應(yīng)。

本研究的局限性和不足主要有：（1）本研究為單中心回顧性分析，患兒來(lái)自一所兒童專科醫(yī)院，研究對(duì)象存在選擇性偏倚可能，pfCD 患兒比例較高。（2）pfCD 患兒的治療方案、手術(shù)治療適應(yīng)證不同中心有一定差異，無(wú)法比較不同治療方法對(duì)pfCD 的治療效果差異。（3）盡管肛周超聲的檢查醫(yī)生相對(duì)固定，仍有可能因檢查醫(yī)生不同，導(dǎo)致檢查結(jié)果不一致。肛周超聲對(duì)高位肛瘺檢出率低，存在漏診可能。（4）pfCD 患兒肛周病變?nèi)菀讖?fù)發(fā)，目前隨訪時(shí)間短，尚無(wú)法了解長(zhǎng)期的治療及預(yù)后。

綜上，pfCD在兒童CD中發(fā)生率高，男性患兒更好發(fā)，pfCD 患兒與非pfCD 患兒病變范圍不同，而疾病活動(dòng)指數(shù)及內(nèi)鏡嚴(yán)重程度上兩者相似。pfCD 患兒中絕大部分為復(fù)雜性肛瘺。復(fù)雜性肛瘺患兒IFX使用及肛瘺非切割性掛線引流術(shù)治療比例顯著高于簡(jiǎn)單性肛瘺患兒。兒童CD患兒需要密切隨訪，注意病程中pfCD發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)聲明：方優(yōu)紅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、分析及論文撰寫，羅優(yōu)優(yōu)負(fù)責(zé)論文修改，張瑞芳負(fù)責(zé)肛周磁共振成像閱片，成琦負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，陳潔負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。