基于乳腺二維超聲及自動(dòng)乳腺容積掃描構(gòu)建影像組學(xué)及列線圖模型預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型

周匯明,肖際東,劉夢(mèng)涵,聶淼淼,戴美雪

(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院超聲科,湖南 長(zhǎng)沙 410013)

乳腺癌可分為L(zhǎng)uminal型與非Luminal型[1],術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型具有重要臨床意義[2-3]。影像組學(xué)可通過無(wú)創(chuàng)、定量分析醫(yī)學(xué)圖像特征而反映腫瘤內(nèi)部情況[4-6]。本研究觀察基于二維超聲及自動(dòng)乳腺容積掃描(automated breast volume scanner, ABVS)構(gòu)建的影像組學(xué)模型及列線圖模型預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2020年1月—2022年6月326例于中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的女性單發(fā)乳腺癌患者,年齡28～82歲、平均(50.8±9.8)歲,術(shù)前均接受乳腺超聲及ABVS檢查,臨床及影像學(xué)資料完整;按8∶2比例將其分為訓(xùn)練集(n=260)與驗(yàn)證集(n=66),分別含Luminal亞組172例及非Luminal亞組88例,以及Luminal亞組44例及非Luminal亞組22例[7-9]。排除標(biāo)準(zhǔn):①圖像質(zhì)量達(dá)不到診斷要求;②檢查前接受乳腺手術(shù)、化療或放射治療(放療);③合并其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(快I 22167)。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Acuson S2000 ABVS超聲儀,頻率5.0～18.0 MHz 18L6HD探頭及5.0～14.0 MHz 14L5BV探頭,最大掃描容積15.4 cm×16.8 cm×6.0 cm。囑患者仰臥,充分暴露雙側(cè)乳房;依次掃查雙側(cè)乳房正中位、外側(cè)位及內(nèi)側(cè)位;將圖像上傳至數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)并進(jìn)行三維重建。由2名分別具有10年及18年超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師(醫(yī)師1、2)共同評(píng)估圖像,記錄腫瘤最大徑、形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲、生長(zhǎng)方向,以及有無(wú)強(qiáng)回聲暈(病灶周圍由厚薄不均的強(qiáng)回聲包繞)、匯聚征(病灶周圍條索狀中-高回聲與條狀低回聲交錯(cuò),向四周放射呈“星芒狀”)、鈣化、侵犯周圍組織、血流信號(hào)及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等;意見不一致時(shí)由另1名具有20年超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師決定。見圖1。

圖1 患者女,54歲,左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌 A～D.二維聲像圖(A)及冠狀面(B)、橫切面(C)、矢狀面(D)ABVS圖示左乳內(nèi)上象限11點(diǎn)方向低回聲結(jié)節(jié); E.病理圖示腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀排列,瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)豐富,嗜酸性,核卵圓形,部分核異型,偶見核分裂象(HE,×100)

1.3 提取及篩選特征 將二維超聲圖像導(dǎo)入ITK-SNAP 3.8軟件、ABVS圖像導(dǎo)入3D Slicer 4.11軟件,由醫(yī)師1、2分別沿腫瘤邊緣手動(dòng)勾畫ROI,提取其影像組學(xué)特征;以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient, ICC)評(píng)估觀察者間一致性,保留ICC≥0.75的特征。采用Pyradiomics軟件提取二維超聲及ABVS圖像的一階特征、形狀特征及紋理特征;以Z-Score法行標(biāo)準(zhǔn)化;采用Pearson相關(guān)系數(shù)評(píng)估各特征的相關(guān)性(對(duì)│r│>0.9者僅保留其一);利用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法及10折交叉驗(yàn)證篩選與乳腺癌分子分型相關(guān)的非零系數(shù)特征;基于影像組學(xué)特征系數(shù)線性加權(quán)計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分。見圖2。

圖2 研究流程示意圖

1.4 構(gòu)建模型 基于支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)算法分別構(gòu)建二維超聲、ABVS及聯(lián)合影像組學(xué)模型(采用前融合算法合并二維超聲模型與ABVS模型),評(píng)估其預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的效能。采用單因素和多因素logistic回歸分析篩選乳腺癌分子分型的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,以之聯(lián)合影像組學(xué)評(píng)分構(gòu)建列線圖模型。見圖2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Python 3.7.12及SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示正態(tài)分布計(jì)量資料,行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示偏態(tài)分布計(jì)量資料,行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較計(jì)數(shù)資料。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,評(píng)估各模型預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的效能;以DeLong檢驗(yàn)比較各模型曲線下面積(area under the curve, AUC);以決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)評(píng)估各模型的臨床獲益;以Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)列線圖的擬合優(yōu)度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與超聲特征 訓(xùn)練集、驗(yàn)證集內(nèi)亞組間腫瘤最大徑、形態(tài)、有無(wú)匯聚征及鈣化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),其余參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 Luminal與非Luminal乳腺癌患者一般資料及超聲所見

2.2 構(gòu)建列線圖模型 二維超聲、ABVS及聯(lián)合影像組學(xué)模型分別含2、12及10個(gè)與乳腺癌分子分型相關(guān)的非零系數(shù)特征。用于構(gòu)建聯(lián)合影像組學(xué)模型的10個(gè)特征中,3個(gè)源于二維超聲、7個(gè)源于ABVS;其中2個(gè)形狀特征分別為“original_shape_Flatness”和“original_shape_Maximum2DDiameterRow”, 8個(gè)紋理特征包括3個(gè)灰度共生矩陣(original_glcm_Cluster Shade、original_glcm_Correlation及original_glcm_ClusterShade)、2個(gè)灰度區(qū)域大小矩陣(original_glszm_Gray Level NonUniformity Normalized及original_glszm_Zone Entropy)及灰度游程長(zhǎng)度矩陣(original_glrlm_Gray Level NonUniformity Normalized)、灰度相關(guān)矩陣(original_gldm_DependenceVariance)及鄰域灰度差矩陣(original_gldm_Dependence Variance)特征各1個(gè)。

多因素logistic回歸分析顯示,腫瘤最大徑及有無(wú)匯聚征均為乳腺癌分子分型的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P均<0.05);據(jù)此聯(lián)合影像組學(xué)評(píng)分構(gòu)建列線圖模型。見表2及圖3～5。

表2 logistic回歸分析篩選患者乳腺癌分子分型的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

圖3 用于構(gòu)建聯(lián)合影像組學(xué)模型的10個(gè)影像組學(xué)特征的回歸系數(shù)分布圖 圖4 用于構(gòu)建影像組學(xué)模型的10個(gè)影像組學(xué)特征的Pearson相關(guān)系數(shù)熱圖(顏色由淺至深代表系數(shù)相應(yīng)增大) 圖5 以獨(dú)立預(yù)測(cè)因素聯(lián)合影像組學(xué)評(píng)分構(gòu)建列線圖

2.3 預(yù)測(cè)效能 二維超聲模型、ABVS模型、聯(lián)合影像組學(xué)模型及列線圖模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集乳腺癌分子分型的AUC分別為0.64、0.86、0.88及0.89,預(yù)測(cè)驗(yàn)證集的AUC分別為0.67、0.75、0.84及0.83;各模型在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中AUC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。聯(lián)合影像組學(xué)模型與列線圖模型在驗(yàn)證集的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)且均高于二維超聲模型及ABVS模型(P均<0.05),見表3和圖6。列線圖模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集乳腺癌分子分型的凈收益均大于其他模型,見圖7。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中,列線圖模型校正曲線均與理想曲線走行一致(P均>0.05),見圖8。

表3 各模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集及驗(yàn)證集乳腺癌分子分型的效能

圖6 各模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集(A)及驗(yàn)證集(B)乳腺癌分子分型的ROC曲線 圖7 各模型于訓(xùn)練集(A)及驗(yàn)證集(B)中的決策曲線圖 圖8 列線圖模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集(A)及驗(yàn)證集(B)乳腺癌分子分型的的校準(zhǔn)曲線

3 討論

已有多項(xiàng)研究基于乳腺腫瘤二維超聲圖像影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型。GUO等[10]認(rèn)為腫塊內(nèi)部回聲為預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的最有效指標(biāo)(AUC為0.738)。WU等[11]發(fā)現(xiàn)乳腺超聲列線圖模型及影像組學(xué)評(píng)分預(yù)測(cè)乳腺癌Luminal分型的AUC分別為0.786～0.828及0.767～0.832,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

利用ABVS可對(duì)乳腺進(jìn)行連續(xù)多角度斷層掃描,進(jìn)而觀察乳腺冠狀面圖像[12]。本研究結(jié)果顯示,基于二維超聲及ABVS構(gòu)建的聯(lián)合影像組學(xué)模型及列線圖模型預(yù)測(cè)乳腺癌Luminal分型效能(驗(yàn)證集內(nèi)AUC分別為0.84及0.83)均高于既往研究[10-11],提示乳腺冠狀面圖像可為術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型提供重要信息;聯(lián)合影像組學(xué)模型與列線圖模型預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型效能無(wú)明顯差異(P>0.05),但列線圖模型凈收益更高,可能與樣本量較小、腫瘤最大徑和匯聚征對(duì)列線圖影響有限有關(guān)。

本研究所獲聯(lián)合模型包含2個(gè)形狀特征、8個(gè)紋理特征而無(wú)一階特征,可能提示一階特征與乳腺癌分子分型無(wú)明顯相關(guān);影像組學(xué)特征回歸系數(shù)分布圖提示不同分子分型乳腺癌之間紋理特征及形狀特征有所差異,“original_glrlm_Gray Level Non Uniformity Normalized”和“original_glcm_Cluster Shade”權(quán)重系數(shù)較高,提示其與乳腺癌分子分型顯著相關(guān)。

綜上,基于二維超聲及ABVS構(gòu)建的聯(lián)合影像組學(xué)模型及列線圖模型均可有效預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型。但本研究為單中心回顧性分析,樣本量有限,手動(dòng)勾畫ROI可能存在一定誤差,且缺乏外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證,有待進(jìn)一步完善。

利益沖突:全體作者聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn):周匯明研究設(shè)計(jì)、圖像處理、數(shù)據(jù)分析、撰寫文章及統(tǒng)計(jì)分析;肖際東指導(dǎo)、研究設(shè)計(jì)、審閱文章及經(jīng)費(fèi)支持;劉夢(mèng)涵圖像處理及查閱文獻(xiàn);聶淼淼及戴美雪數(shù)據(jù)分析、查閱文獻(xiàn)及統(tǒng)計(jì)分析。