基于定量血流分?jǐn)?shù)評(píng)估不同低密度脂蛋白膽固醇水平對(duì)冠狀動(dòng)脈臨界病變的影響

崔啟 張傳奇 袁曉鵬 王瀟 呂納強(qiáng) 李爽 郭鵬召 張靜 高傳玉 黨愛(ài)民

目的：基于定量血流分?jǐn)?shù)（QFR）評(píng)估探討不同低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平對(duì)冠狀動(dòng)脈臨界病變的影響以及導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈臨界病變進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

方法：連續(xù)收集2020 年1 月至2021 年2 月于阜外華中心血管病醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影檢查提示存在臨界病變，并至少于11 個(gè)月后行冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查的219 例患者，行離線QFR 分析。根據(jù)隨訪時(shí)LDL-C 水平將患者分為L(zhǎng)DL-C 達(dá)標(biāo)組（LDL-C ＜1.8 mmol/L，148 例患者191 支血管）與LDL-C 不達(dá)標(biāo)組（LDL-C ≥1.8 mmol/L，71 例患者98 支血管），比較兩組間冠狀動(dòng)脈血管QFR 和解剖相關(guān)指標(biāo)如最小管腔直徑、最小管腔面積、最大直徑狹窄百分比、最大面積狹窄百分比等的不同，進(jìn)一步分析導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管QFR 改變的影響因素。

結(jié)果：LDL-C 達(dá)標(biāo)組患者的血管QFR 值與基線相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），LDL-C 未達(dá)標(biāo)組患者QFR 值較基線下降（P ＜0.05）。LDL-C 達(dá)標(biāo)組患者最大直徑狹窄百分比和最大面積狹窄百分比更低，最小管腔直徑和最小管腔面積更高（P 均＜0.05）。多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)＞28 kg/m2、隨訪時(shí)LDL-C ≥1.8 mmol/L、既往曾發(fā)生過(guò)心肌梗死是導(dǎo)致血管QFR 下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P 均＜0.05）。

結(jié)論：LDL-C 達(dá)標(biāo)組較LDL-C 未達(dá)標(biāo)組患者冠狀動(dòng)脈血管QFR、最小管腔直徑和最小管腔面積更高，最大直徑狹窄百分比和最大面積狹窄百分比更低。

冠狀動(dòng)脈臨界病變是指冠狀動(dòng)脈造影提示狹窄程度40%～70%的病變，冠狀動(dòng)脈臨界病變管理及治療策略的選取仍然是臨床面臨的一大難題[1]。血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）是一項(xiàng)侵入性檢查，能有效評(píng)估冠狀動(dòng)脈生理學(xué)狹窄程度，目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南推薦其用于指導(dǎo)血運(yùn)重建治療[2-4]。因費(fèi)用高昂、操作繁瑣等局限性，F(xiàn)FR 僅占我國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）手術(shù)總量的1%[5]。定量血流分?jǐn)?shù)（QFR）通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影圖像對(duì)冠狀動(dòng)脈血管行生理學(xué)評(píng)估。相比FFR，QFR 具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快捷等優(yōu)點(diǎn)，并且與FFR 在診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性上高度一致[6-9]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與冠心病發(fā)生發(fā)展具有直接明確的正相關(guān)關(guān)系[10]。目前包括他汀類(lèi)藥物、依折麥布及人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑在內(nèi)的多種降脂藥物通過(guò)降低LDL-C 水平，減少斑塊脂質(zhì)負(fù)荷，增加易損斑塊的穩(wěn)定性。然而現(xiàn)階段較少有研究評(píng)估LDL-C 控制水平對(duì)于冠狀動(dòng)脈臨界病變生理學(xué)參數(shù)變化的影響。本研究通過(guò)QFR 分析LDL-C 水平對(duì)于冠狀動(dòng)脈臨界病變的影響，并進(jìn)一步分析導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈臨界病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性連續(xù)收集2020 年1 月至2021 年2 月于阜外華中心血管病醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影檢查，提示至少一支主要冠狀動(dòng)脈主支狹窄40%～70%，間隔至少11 個(gè)月后行冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查463 例患者的1 389 支冠狀動(dòng)脈血管。按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入219 例冠心病患者289 支冠狀動(dòng)脈血管（圖1）。本研究符合國(guó)家制定的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理標(biāo)準(zhǔn)和世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)最新修訂的《赫爾辛基宣言》 的要求。

圖1 患者篩選流程圖

1.2 患者臨床資料的收集

回顧性收集患者基線及隨訪時(shí)的臨床資料。一般資料包括性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙、腎功能不全病史、高血壓病史、糖尿病病史、心肌梗死病史、PCI 史等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血肌酐、估算腎小球?yàn)V過(guò)率、空腹血糖、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、LDL-C 及左心室射血分?jǐn)?shù)等。

1.3 血管QFR 及冠狀動(dòng)脈定量分析相關(guān)數(shù)據(jù)的收集

使用第二代定量血流分?jǐn)?shù)測(cè)量?jī)xAngioPlus2.0（上海博動(dòng)醫(yī)學(xué)影像公司）對(duì)造影圖像進(jìn)行離線QFR及冠狀動(dòng)脈定量（QCA）分析。QCA 相關(guān)數(shù)據(jù)包括冠狀動(dòng)脈血管最大直徑狹窄百分比（DS%）、最大面積狹窄百分比（AS%）、最小管腔直徑（MLD）、最小管腔面積（MLA）。測(cè)量并記錄基線時(shí)、隨訪時(shí)患者同支血管3D-QFR 值及血管QCA 相關(guān)數(shù)據(jù)（圖2）。冠狀動(dòng)脈臨界病變進(jìn)展是指患者QFR 下降或解剖管腔進(jìn)行性狹窄，如臨界病變處最大DS%、最大AS%增加或MLD、MLA 下降。

圖2 基線時(shí)、隨訪時(shí)血管3D 重建及QFR 分析

1.4 患者分組依據(jù)

本研究隨訪時(shí)間為12.6 （11.9，13.8） 個(gè)月。參考《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》、《中國(guó)血脂管理指南（2023 年）》[11-12]，將研究對(duì)象按照隨訪時(shí)LDL-C 水平分為兩組，將LDL-C＜1.8 mmol/L 的患者歸為L(zhǎng)DL-C 達(dá)標(biāo)組，共計(jì)148 例患者191 支血管。LDL-C ≥1.8 mmol/L 的患者歸為L(zhǎng)DL-C 不達(dá)標(biāo)組，共計(jì)71 例患者98 支血管。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布時(shí)以±s描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；呈偏態(tài)分布時(shí)以M（Q1，Q3）描述，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。組內(nèi)比較對(duì)差值進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布時(shí)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素及多因素 Logistic回歸分析評(píng)估冠狀動(dòng)脈臨界病變進(jìn)展的獨(dú)立影響因子。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間患者臨床資料的比較 （表1）

表1 兩組患者臨床資料比較[例(%)]

12.6（11.9，13.8）個(gè)月隨訪時(shí)LDL-C 未達(dá)標(biāo)組患者中位CRP 值較達(dá)標(biāo)組更高[2.05（1.12，3.81）mg/L vs. 1.46 （0.87，2.44）mg/L，P=0.018），余各項(xiàng)指標(biāo)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組血管QFR 與QCA 分析比較 （表2）

表2 兩組血管QFR/QCA 相關(guān)數(shù)據(jù)及比較（±s）

基線行血管QFR 分析時(shí)，兩組間QFR 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.470），11 個(gè)月后隨訪時(shí)，LDL-C 達(dá)標(biāo)組QFR 值（0.88 vs. 0.86，P=0.003）、血管ΔQFR 值（0.0002±0.0640 vs. -0.0209±0.0700，P=0.011）較LDL-C 未達(dá)標(biāo)組更高。在血管解剖參數(shù)上，與LDL-C 未達(dá)標(biāo)組相比，LDL-C 達(dá)標(biāo)組最大DS%、最大AS%、最大ΔDS%、最大ΔAS%更低，MLD、MLA 更高（P均＜0.05）。在兩組內(nèi)血管QFR及QCA 數(shù)據(jù)對(duì)比分析中，與基線時(shí)相比，LDL-C未達(dá)標(biāo)組隨訪時(shí)QFR 更低（0.88 vs. 0.86，P＜0.05），MLD、MLA 更低，最大DS%、最大AS%更高（P均＜0.05）。LDL-C 達(dá)標(biāo)組基線時(shí)及隨訪時(shí)QFR、MLD、MLA、最大DS%、最大AS%差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 影響QFR 的單因素及多因素Logistic 回歸分析（表3）

表3 影響血管QFR 改變的單因素及多因素Logistic 回歸分析（n=289 支）

以QFR 值降低與否作為應(yīng)變量，將年齡、性別、BMI、吸煙、糖尿病病史、高血壓病史、腎功能不全病史、心肌梗死病史、PCI 史、隨訪時(shí)LDL-C ≥1.8 mmol/L 納入單因素Logistic 回歸分析，并將單因素Logistic 回歸分析中P＜0.05 的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：隨訪時(shí)LDL-C ≥1.8 mmol/L、體重指數(shù)（BMI）＞28 kg/m2、心肌梗死病史是導(dǎo)致患者QFR 值下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

3 討論

本研究回顧性分析了LDL-C 控制水平對(duì)冠狀動(dòng)脈血管QFR 及解剖相關(guān)指標(biāo)的影響，主要有以下發(fā)現(xiàn)：LDL-C 未達(dá)標(biāo)組隨訪血管QFR 值無(wú)論與基線血管QFR 值相比，或與LDL-C 達(dá)標(biāo)組血管QFR 值相比均更低，而LDL-C 達(dá)標(biāo)組血管QFR 值與基線時(shí)相比未發(fā)生明顯變化。在血管解剖相關(guān)指標(biāo)如MLD、MLA、最大DS%、最大AS%上，LDL-C 達(dá)標(biāo)組較基線時(shí)雖有進(jìn)展，但比LDL-C 未達(dá)標(biāo)組進(jìn)展緩慢。

目前臨床研究多關(guān)注于對(duì)冠狀動(dòng)脈血管罪犯病變的功能學(xué)血運(yùn)重建，而對(duì)于冠狀動(dòng)脈血管非罪犯病變我們過(guò)去對(duì)它關(guān)注較少，本研究通過(guò)12.6（11.9，13.8）個(gè)月隨訪初步評(píng)估不同LDL-C 水平對(duì)狹窄程度40%～70%冠狀動(dòng)脈病變的影響。多種檢測(cè)手段可以評(píng)估冠狀動(dòng)脈臨界病變。FFR、光學(xué)相干斷層成像（OCT）、血管內(nèi)超聲（IVUS）等檢查可以幫助了解血管血液動(dòng)力學(xué)及病變長(zhǎng)度、血管狹窄程度、斑塊性質(zhì)等血管解剖特點(diǎn)。然而FFR、OCT、IVUS 檢查有創(chuàng)且價(jià)格昂貴，行相關(guān)檢查患者較少，且缺乏再次入院時(shí)相關(guān)檢查的隨訪資料，難以精確評(píng)估冠狀動(dòng)脈臨界病變處斑塊進(jìn)展情況。QFR 通過(guò)對(duì)患者冠狀動(dòng)脈造影圖像進(jìn)行三維重建，它適合于對(duì)同一患者不同時(shí)期的造影圖像進(jìn)行測(cè)量并進(jìn)行對(duì)比分析。

既往一項(xiàng)分析他汀類(lèi)藥物對(duì)支架置入術(shù)后冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)期FFR 的影響研究表明，F(xiàn)FR 值的變化與18 個(gè)月隨訪時(shí)LDL-C 水平呈顯著負(fù)相關(guān)；該研究中FFR 未下降組（保持不變或輕微升高）患者隨訪時(shí)LDL-C 水平低于FFR 下降組[13]。另一項(xiàng)評(píng)價(jià)他汀類(lèi)藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈FFR 影響的研究納入95 例存在臨界病變（30%～80%）冠心病患者，隨訪12 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，LDL-C 達(dá)標(biāo)組（隨訪時(shí)＜1.8 mmol/L 或較基線時(shí)下降50%）患者FFR 較基線上升，斑塊體積下降，且兩者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[14]。本研究中間隔11 個(gè)月后隨訪時(shí)LDL-C 達(dá)標(biāo)組患者QFR、ΔQFR 均高于LDL-C 未達(dá)標(biāo)組，這三項(xiàng)研究結(jié)果較為一致，即降低LDL-C 可改善冠心病患者冠狀動(dòng)脈血管生理學(xué)參數(shù)。本研究推測(cè)，LDL-C 降低可通過(guò)改善冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷、內(nèi)皮功能，延緩冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)展等途徑改善冠狀動(dòng)脈生理學(xué)參數(shù)。

冠狀動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)特征及組成成分與心肌缺血的發(fā)生密切相關(guān)。Smit 等[15]通過(guò)IVUS 分析了103 例患者149 支冠狀動(dòng)脈血管的斑塊組成成分，并通過(guò)QFR 分析是否存在心肌缺血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于存在心肌缺血（QFR ≤0.80）的患者，其斑塊中非鈣化成分含量及斑塊負(fù)荷明顯高于未發(fā)生心肌缺血（QFR ＞0.80）的患者，在進(jìn)行多因素分析后，斑塊負(fù)荷仍然是導(dǎo)致心肌缺血的獨(dú)立影響因素。Murai等[16]通過(guò)紅外光譜血管內(nèi)超聲成像（NIRS-IVUS）分析冠狀動(dòng)脈斑塊成分，并測(cè)量冠狀動(dòng)脈FFR 與最大充血時(shí)FFR 與靜息FFR 之間差值（ΔFFR），以分析脂質(zhì)斑塊負(fù)荷程度與冠狀動(dòng)脈FFR 之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病變處斑塊脂質(zhì)負(fù)荷較高時(shí)，血管的ΔFFR 較大，兩者呈正相關(guān)關(guān)系。這說(shuō)明脂質(zhì)斑塊物質(zhì)在局部和整個(gè)血管的積聚可損害充血誘導(dǎo)的血管反應(yīng)活性，降低血管FFR 值。降低LDL-C 可促進(jìn)易損斑塊纖維帽增厚，降低斑塊脂質(zhì)成分，穩(wěn)定易損斑塊形態(tài)[17]。結(jié)合既往研究，我們可以推測(cè)降低LDL-C 水平可通過(guò)改善斑塊負(fù)荷從而對(duì)冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生良性作用。

內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，伴隨著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)也是致心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18-19]。通過(guò)降低LDL-C 水平可改善血管內(nèi)皮功能[20]，而血管內(nèi)皮功能障礙影響冠狀動(dòng)脈血管FFR[20-21]，盡管相關(guān)機(jī)制尚未完全明確。Kolozsvári 等[22]的研究表明，斑塊負(fù)荷、管腔狹窄均會(huì)影響冠狀動(dòng)脈CTFFR。本研究中，LDL-C 達(dá)標(biāo)組患者在DS%、AS%、MLA、MLD 等相關(guān)指標(biāo)較基線時(shí)仍有進(jìn)展，但其進(jìn)展程度要低于LDL-C 未達(dá)標(biāo)組。在一項(xiàng)對(duì)非罪犯病變的研究表明，即使給予常規(guī)降脂治療，患者DS%也增加了2.2%[23]。在本研究中LDL-C 達(dá)標(biāo)組患者DS 增加了0.30%，而LDL-C 未達(dá)標(biāo)組DS%進(jìn)展了4.31%。這與上述研究基本一致。

本研究進(jìn)一步分析了導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈臨界病變進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI ＞28 kg/m2、LDL-C ≥1.8 mmol/L，及心肌梗死病史患者在隨訪期間QFR 下降較為明顯。LDL-C 可能通過(guò)影響斑塊負(fù)荷、內(nèi)皮功能及狹窄程度等方面影響冠狀動(dòng)脈QFR。有研究表明BMI 超過(guò)23 kg/m2，患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。本研究中BMI ＞28 kg/m2，患者冠狀動(dòng)脈QFR 下降，兩項(xiàng)結(jié)果具有一致性。還需行更深入的研究探討既往曾發(fā)生心肌梗死患者在隨訪期間血管QFR 下降的原因。

本研究具有一些局限性。首先本研究是一項(xiàng)單中心回顧性觀察性研究，中位隨訪時(shí)間為12.6（11.9，13.8）個(gè)月，且樣本量偏小，風(fēng)險(xiǎn)暴露不夠充分；其次，盡管兩組間基線大致均衡，觀察性研究中患者研究指標(biāo)仍可能受其他未知因素影響；最后，研究中入選患者冠狀動(dòng)脈造影圖像需要符合QFR 分析標(biāo)準(zhǔn)，故本研究排除了少部分不符合分析要求的患者，也有一定的選擇偏倚可能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突