血管迷走性暈厥手術(shù)治療的現(xiàn)狀與展望

貫玲兒 張海澄

暈厥是突發(fā)一過性的短暫意識喪失，并能自發(fā)迅速恢復(fù)。血管迷走性暈厥（VVS）是暈厥中最常見的一種類型，在暈厥患者中占20%以上，一般預(yù)后良好。根據(jù)對直立傾斜試驗（HUTT）的反應(yīng)，VVS還可進(jìn)一步分為心臟抑制型、混合型以及血管抑制型三種。心臟抑制型VVS 為暈厥發(fā)作期間患者心率＜40 次/min，持續(xù)時間超過10 s，伴心臟停搏≤3 s（Ⅱa 型），或伴心臟停搏＞3 s（Ⅱb 型）。但在復(fù)發(fā)性、嚴(yán)重的心臟抑制性VVS 患者，其明顯的心動過緩或長時間的低血壓會導(dǎo)致嚴(yán)重的身心損傷，影響日常生活和工作。目前，對于大多數(shù)VVS 患者的初始治療策略仍以保守治療為主，重點是調(diào)整生活方式和避免可能誘發(fā)暈厥的誘因。如果療效不明顯，可以試用米多君等藥物治療。但目前指南推薦的藥物治療方案仍較少，經(jīng)各種藥物治療后仍發(fā)作暈厥，這時起搏器可以作為治療VVS的選擇。本文回顧了起搏器治療VVS 的曲折發(fā)展歷程，并歸納指南中對于心臟起搏適應(yīng)證的變遷，展望可能應(yīng)用于年齡小于40 歲的人群適用的治療方法及面臨的問題。

1 心臟起搏治療VVS 的曲折進(jìn)展

1.1 起搏器治療VVS 有效的早期臨床研究

VVS 患者起搏治療的研究在20 世紀(jì)90 年代即已開展，并取得了令人鼓舞的結(jié)果。早期的VPS 研究與VASIS 研究均采用隨機(jī)對照研究的方法分別納入54 例及42 例嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性VVS 患者，以植入起搏器后第一次出現(xiàn)暈厥為研究截止的終點，均得出植入起搏器可明顯減少暈厥復(fù)發(fā)的結(jié)論[1]。VPS研究中試驗組比對照組暈厥相對風(fēng)險降低85.4%（P=0.000 022）；VASIS 研究中試驗組有5%患者出現(xiàn)了暈厥復(fù)發(fā)，而對照組61%患者出現(xiàn)暈厥復(fù)發(fā),兩組暈厥復(fù)發(fā)率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 6)。一項隨機(jī)對照研究以具有頻率驟降反應(yīng)功能的雙腔起搏治療與口服阿替洛爾進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)起搏器治療比藥物更能明顯減少暈厥復(fù)發(fā)，但以上三項試驗均未實施盲法，無法判斷植入起搏器后的試驗組患者的暈厥復(fù)發(fā)次數(shù)減少是由于安慰劑效應(yīng)，或是因為心臟起搏治療真正起效[2]。

VPS-Ⅱ研究作為第一項隨機(jī)對照、雙盲臨床研究，納入HUTT 試驗陽性的VVS 患者（不限于心臟抑制型VVS），在對照組中僅啟用感知功能，得到的結(jié)論與此前的研究結(jié)論完全相反，與對照組相比，起搏治療并沒有降低VVS 患者再發(fā)暈厥的風(fēng)險[3]。嗣后類似的隨機(jī)對照、雙盲臨床研究也得到了同樣的結(jié)論[4]，SYNPACE 研究根據(jù)HUTT 陽性納入嚴(yán)重VVS 患者，卻發(fā)現(xiàn)兩組的暈厥復(fù)發(fā)率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。采取盲法后的臨床試驗的結(jié)果與早期的三項研究結(jié)果截然相反，可能有以下幾點原因：（1）通過侵入性操作植入相關(guān)設(shè)備可能會影響患者的情緒心理，帶來的安慰劑效應(yīng)在減少暈厥復(fù)發(fā)方面起到較大作用；（2）HUTT 試驗可能并不能有效區(qū)分心臟抑制型VVS 與其他類型VVS，或者說HUTT 陽性的暈厥患者并不能從永久起搏中獲益。

1.2 植入式循環(huán)記錄儀指導(dǎo)下的起搏治療能減低暈厥復(fù)發(fā)率

考慮到HUTT 誘導(dǎo)的停搏可能難以篩選出對心臟起搏有效的VVS 患者，2010 年代初開始使用植入式循環(huán)記錄儀（ILR）篩選心臟抑制型VVS 患者。ISSUE-Ⅱ試驗是一項前瞻性觀察性研究，給392 例具有嚴(yán)重暈厥負(fù)荷的患者植入ILR，發(fā)現(xiàn)起搏器治療有效，且ILR 指導(dǎo)的起搏器治療是暈厥復(fù)發(fā)減少的最強(qiáng)獨立因素[5]。這一觀點在另一研究中得到了印證[6]。ISSUE-3 研究采用多中心、隨機(jī)雙盲、對照的試驗設(shè)計，納入了大于40 歲且具有較為嚴(yán)重的暈厥負(fù)荷的暈厥患者共計511 例，最終89 例經(jīng)ILR證實出現(xiàn)了心臟停搏，最終納入對于經(jīng)ILR 識別出心臟停搏的暈厥患者，起搏治療有效但效果不理想[7]。ISSUE-3 研究注冊的子研究為了進(jìn)一步探討HUTT 試驗在預(yù)測ISSUE-3 人群暈厥的復(fù)發(fā)中的作用，重新分為兩組，即HUTT 陽性組（26 例）和HUTT 陰性組（26 例），與HUTT 陰性患者相比，HUTT 陽性患者復(fù)發(fā)暈厥的頻率更高且發(fā)現(xiàn)HUTT陽性是暈厥復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素[8]。SUP-2 研究也重復(fù)了該項試驗，經(jīng)過3 年的隨訪，接受起搏治療的患者中HUTT 陰性患者復(fù)發(fā)率為5%，而HUTT陽性患者復(fù)發(fā)率為23%[9]。綜上，這一階段遇到的問題主要是如何有效從VVS 患者中識別出可能起搏有益的心臟抑制型的VVS 患者。

1.3 閉環(huán)刺激（CLS）時代——新型的起搏方法

1.3.1 CLS 起搏應(yīng)用于HUTT 陽性的患者較傳統(tǒng)起搏可明顯減少暈厥復(fù)發(fā)

CLS 起搏作為一種新型的起搏模式，在大量的臨床研究中發(fā)現(xiàn)其起搏效果優(yōu)于傳統(tǒng)雙腔起搏器。INVASY 研究首次采用隨機(jī)、單盲的方法比較CLS起搏與傳統(tǒng)起搏，納入50 例HUTT 心臟抑制反應(yīng)的暈厥患者，在被隨機(jī)分配到房室順序起搏（DDI）模式的9 例患者中，1 年內(nèi)有7 例在第一年中復(fù)發(fā)了暈厥，后這9 例患者被重新程控為CLS 模式便沒有再發(fā)生暈厥，另41 例患者以房室雙腔順序起搏（DDD）-CLS 模式起搏，平均隨訪（19±4）個月，沒有患者復(fù)發(fā)暈厥，提示雙腔CLS 起搏比DDI 起搏能更有效地防止VVS 的復(fù)發(fā)[10]。Russo 等[11]采用隨機(jī)對照、單盲、交叉研究的方法評估了50 例心臟抑制型VVS 患者的CLS 起搏效果，CLS 算法被分別開啟和關(guān)閉各18 個月，在CLS 功能開啟期間，暈厥（P=0.007）和暈厥前兆（P=0.004）的發(fā)作數(shù)量明顯減少。

SPAIN 研究采用了雙盲的方法，納入大于40 歲，反復(fù)發(fā)作暈厥且HUTT 試驗陽性的心臟抑制型患者[12]，并根據(jù)DDD-CLS 或DDI 起搏模式順序的不同分為兩組，發(fā)現(xiàn)不論順序如何，在DDD-CLS 模式下，暈厥發(fā)作次數(shù)減少50%的患者比例為72%，而DDI 模式下為28%。總之CLS 起搏與雙腔起搏器可以減低暈厥復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險及絕對風(fēng)險。

為進(jìn)一步除外安慰劑效應(yīng)，BIOSync 研究納入年齡大于40 歲、近1 年發(fā)作2 次嚴(yán)重反射性暈厥且HUTT 可誘發(fā)伴有心臟停搏3 s 以上的暈厥的患者，并將其分為DDD-CLS 組（63 例）和心室感知型起搏（ODO）組（64 例），隨訪2 年后發(fā)現(xiàn)DDD-CLS 組暈厥發(fā)生率明顯低于ODO 組,證明除外安慰劑效應(yīng)，CLS 起搏對于心臟抑制型 VVS 患者仍然有效[13]。

雖然CLS 研究的規(guī)模不大，但納入標(biāo)準(zhǔn)都很相似，比如大多數(shù)納入的患者都是40 歲以上，患有藥物難治的心臟抑制型VVS。而傳統(tǒng)起搏的研究結(jié)論會受到盲法、患者納入標(biāo)準(zhǔn)等影響，而DDD-CLS起搏其研究得出的結(jié)論較為統(tǒng)一，即使在HUTT 介導(dǎo)的心臟抑制型VVS 患者中也同樣有效，證明了CLS 起搏的明顯優(yōu)勢，這可能從側(cè)面說明CLS 對于VVS 的治療效果要優(yōu)于傳統(tǒng)起搏。

1.3.2 CLS 的起搏原理

有時心動過緩并不是暈厥的直接原因，而常是由于血管迷走神經(jīng)反射所致的低血壓引起的。此時，心臟收縮力的增加可能先于血壓和心率的下降[14]。因此，傳統(tǒng)的起搏系統(tǒng)會在暈厥發(fā)作時過晚地增加心率，無法完全防止暈厥發(fā)生[1,4,7,15]。Biotronik 公司研發(fā)的CLS 是一種傳感策略，通過測量右心室電極和裝置之間的局部心臟阻抗來跟蹤心肌收縮力變化[16]，在靜止?fàn)顟B(tài)下，收集阻抗測量值以建立一個基線波型。當(dāng)右心室充盈減少時（如暈厥的早期階段），更多的心肌部分會干擾電極尖端，增加其阻抗而后觸發(fā)CLS 算法，并增加起搏頻率，甚至在心動過緩或收縮期開始之前，起搏率就已經(jīng)明顯提高，足以大幅提升心輸出量和血壓[17]，通過保持心輸出量抵消了靜脈回流減少導(dǎo)致的低血壓。CLS 在VVS開始時檢測到心肌收縮力的變化并迅速做出反應(yīng)，提高心率,已被證明這一改變在HUTT 開始后的平均4 min 發(fā)生，而暈厥發(fā)生的平均時間約為14 min前起搏[10]。

此外，在VVS 發(fā)展的早期階段，通過對右心室起搏引起傳入的大腦或心臟神經(jīng)節(jié)信號。由于心臟神經(jīng)消融術(shù)（CNA）已被證明可對VVS 產(chǎn)生有利的影響[18]，推測向右心室提供電刺激就有可能對心血管自主神經(jīng)產(chǎn)生影響。這些可能足以扭轉(zhuǎn)或改變VVS最終結(jié)局。但是CLS 起搏的結(jié)果需要生理學(xué)理論支持。而目前，尚未見生理學(xué)證據(jù)支持新的CLS 起搏算法作為一種合理的干預(yù)措施[19]。

1.4 適用于心臟起搏的VVS 患者

關(guān)于適用于起搏的VVS 患者，不同的指南同中有異。幾乎所有指南均推薦年齡大于40 歲且暈厥反復(fù)發(fā)作影響到了生活質(zhì)量的心臟抑制型VVS 患者植入起搏器。但對于HUTT 是否可以作為起搏器植入的標(biāo)準(zhǔn)尚且存在爭議。2021 年歐洲心臟病學(xué)會指南指出，除了需滿足以上條件還需在頸動脈竇按摩、HUTT 或植入式心臟監(jiān)測期間顯示出心臟抑制的心電圖證據(jù)，而現(xiàn)在已經(jīng)將這些條件列為心臟起搏的I類適應(yīng)證，證據(jù)等級為A 級[20]。但鑒于在ISSUE-3 研究及其子研究中發(fā)現(xiàn)HUTT 試驗陰性的患者起搏器植入后暈厥復(fù)發(fā)率更低，部分學(xué)者認(rèn)為HUTT 主要反映了低血壓或者血管舒張的敏感性，HUTT 可以被視為一種風(fēng)險分層工具，而不是診斷工具。有學(xué)者提出可以向“HUTT 陰性、自發(fā)性心臟停搏”的患者提供永久性起搏，并有相當(dāng)大的可能性進(jìn)行有效治療[21]。美國指南[22]和專家共識均未提及HUTT 誘發(fā)的VVS 患者心臟起搏，且為弱Ⅱb級推薦。然而，在一項研究中發(fā)現(xiàn)，心臟抑制性頸動脈竇綜合征（16%）、心搏停搏HUTT 反應(yīng)（23%）和植入式循環(huán)記錄儀記錄的自發(fā)性心臟停搏（24%）患者的3 年復(fù)發(fā)率相似，因此提示這三種反射性暈厥有相似的適應(yīng)證和相似的益處[9]。

2 CNA-應(yīng)重視評估患者心臟傳導(dǎo)功能

目前指南中僅推薦＞40 歲且有較為嚴(yán)重的心臟抑制型VVS 患者接受起搏器治療，然而，大多數(shù)VVS 患者在40 歲之前就被診斷出來[23]。最近一項針對非隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)起搏治療對年輕VVS 患者（平均年齡32 歲）同樣有效[24]。但目前仍缺乏隨機(jī)對照試驗，且考慮到起搏器植入后存在電池耗竭、感染等問題，且年輕患者可能因為皮下組織更加緊實[25]，其感染風(fēng)險可能更高。在年輕患者中使用永久性起搏仍需慎重決策，在這樣的情況下，CNA 治療可以考慮為一種治療方案。

回歸到VVS 的病理生理機(jī)制上而言，副交感神經(jīng)功能亢進(jìn)是VVS 的基本機(jī)制，導(dǎo)致長時間心搏停止和暈厥[23]。而心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的大部分神經(jīng)元都匯聚在心外膜脂肪墊內(nèi)的幾個心臟神經(jīng)節(jié)叢（GP）處。GP 整合節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)纖維，影響心率和心臟功能[26]。通過消融心內(nèi)膜神經(jīng)心肌界面GP，CNA已成為治療VVS 的一種新型有效療法。最早關(guān)于CNA 的臨床研究由Pachon 等[27]于2005 年開展，6例VVS 患者經(jīng)過CNA 治療在隨訪9 個月內(nèi)均未再復(fù)發(fā)暈厥。2012 年由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院對10例嚴(yán)重心臟抑制型VVS 且HUTT 試驗陽性患者，行GP 導(dǎo)管消融術(shù)治療，術(shù)后進(jìn)行長期隨訪，均得出了GP 導(dǎo)管消融術(shù)可以改善心臟抑制型VVS 的預(yù)后[28]。這一研究結(jié)論被Aksu 等[29]在2016 年時證實。為了獲得很好的消融效果，學(xué)者們進(jìn)一步探討了不同的GP 定位方法、消融位置對VVS 患者的影響，但由于缺乏隨機(jī)對照實驗的證據(jù)支持，目前尚未見得出較為統(tǒng)一的結(jié)論。

第一項比較CNA 與藥物治療心臟抑制性VVS的觀察性研究招募了101 例患者，其中51 例接受CNA，50 例接受保守治療。隨訪22 個月后比較了19 對傾向匹配的復(fù)發(fā)率，CNA 組19 例患者中僅有2 例出現(xiàn)暈厥復(fù)發(fā)，而19 例保守治療患者中有8 例出現(xiàn)暈厥復(fù)發(fā)。CNA 組4 年無暈厥生存率為86%，而對照組為 50%[30]。此后，Piotrowski 等[31]隨機(jī)對照研究得出了與此相仿的結(jié)論，在該研究中，48 例患有難治性VVS 且HUTT 試驗呈心臟抑制反應(yīng)的患者被隨機(jī)分配接受或不接受 CNA 治療組，隨訪2 年CNA 組暈厥復(fù)發(fā)率顯著降低。然而，將CNA 與其他治療方法（包括生活方式干預(yù)和藥物）進(jìn)行比較的隨機(jī)對照試驗不能消除安慰劑效應(yīng)。因此尚需假手術(shù)對照組以評估CNA 手術(shù)治療VVS 的真實效果。

此外，CNA 入組標(biāo)準(zhǔn)尚未確定。主流研究根據(jù)HUTT 的結(jié)果經(jīng)驗性招募了心臟抑制型和混合型VVS 患者。然而，HUTT 的診斷敏感度及特異度均相對較差[32]，而CNA 僅削弱了心臟副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，誤診為心臟抑制型的VVS 患者可能無法獲益。而心率減速力顯示出比HUTT 更好的預(yù)測價值和額外的臨床凈收益。Tu 等[33]發(fā)現(xiàn)，基線夜間減速能力≥10 ms可以識別CNA可能有益的VVS患者。與該項研究結(jié)果一致，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院所進(jìn)行的回顧性臨床研究納入147 例難治性VVS 患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組患者的心率減速力降低，表明心率減速力與VVS 消融復(fù)發(fā)相關(guān)[34]。

Qin 等[35]對癥狀性心動過緩的人群進(jìn)行CNA治療，發(fā)現(xiàn)在＞50 歲的人群術(shù)后心率增加不明顯且持續(xù)時間較短，并沒有明顯改善生活質(zhì)量。雖然CNA 可能在任何年齡都有效，但如合并有器質(zhì)性心臟病或伴有自主神經(jīng)損害的竇房結(jié)和房室結(jié)功能障礙的患者可能存在額外的風(fēng)險，尤其孤立性的心臟收縮反射性暈厥在老年人中很少見[36]。

總之，鑒于VVS 癥狀的間歇性、安慰劑治療效應(yīng)以及具有個體間變異性的復(fù)雜病理生理學(xué)，目前關(guān)于CNA 的臨床研究證據(jù)等級仍較低，迫切需要隨機(jī)對照試驗以進(jìn)一步除外安慰劑效應(yīng)及評估遠(yuǎn)期手術(shù)并發(fā)癥。由于所有這些原因，任何評估CNA 治療VVS的隨機(jī)對照試驗可能需要納入包括因心臟抑制、對阿托品有陽性反應(yīng)以及既往保守方法和藥物治療失敗而出現(xiàn)頻繁暈厥癥狀的患者。

3 總結(jié)與展望

心臟起搏治療走過漫長的發(fā)展歷程，目前已達(dá)成共識更加適用于心臟抑制型VVS 患者，但起搏器植入后的暈厥復(fù)發(fā)問題仍難以避免，盡管控制血壓或許可能成為解決方法之一，但尚且需要更多的臨床證據(jù)證明，更重要的是如何準(zhǔn)確地識別出起搏器有效的心臟抑制型VVS 患者，HUTT 試驗的臨床價值尚存在一定的爭論；目前CNA 作為一種新型的治療方法其有效性、安全性及適用人群仍需更多的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行探索與求證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突