定量血流分數對非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的診斷價值

肖亞楠 肖文濤 葉發民 郭素萍 張晶晶 屈永生 高傳玉 張靜 李建朝

目的：定量血流分數（QFR）是一項基于冠狀動脈造影的無導絲功能學檢查。本研究以血流儲備分數（FFR）為參考標準，驗證QFR 對非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者冠狀動脈臨界病變（冠狀動脈狹窄程度40%～70%） 功能性狹窄的診斷價值。

方法：回顧性分析2018 年6 月1 日至2023 年2 月1 日就診于阜外華中心血管病醫院并行冠狀動脈FFR 檢查的168 例NSTE-ACS 患者。通過第二代QFR 檢測儀（AngioPlus，上海搏動醫學影像技術有限公司）離線分析目標血管的QFR，并記錄病變血管的解剖學參數，包括最小管腔直徑（MLD）、直徑狹窄百分比（DS%）、最小管腔面積（MLA）、面積狹窄百分比（AS%）。當FFR ≤0.80 時，認為冠狀動脈狹窄存在功能學意義，即為冠狀動脈功能性狹窄。

結果：以FFR 為金標準，對比劑血流模型QFR（cQFR）和固定血流模型QFR（fQFR）識別NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的AUC 分別為0.829（95%CI：0.773～0.885，P＜0.001）和0.821（95%CI：0.766～0.875，P＜0.001），診斷準確度、靈敏度、特異度分別為81.30%、56.00%、98.63%和76.83%、59.00%、99.04%。DeLong 檢驗表明，在NSTE-ACS 患者中，cQFR 對冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的診斷價值顯著優于fQFR（P=0.03）。

結論：以FFR 為金標準，QFR 尤其cQFR 對NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄具有一定的診斷價值。

目前，全球冠心病的發病率及死亡率仍呈逐年上升趨勢[1]。在人口老齡化和代謝危險因素持續流行的雙重壓力下，我國心血管疾病負擔持續增加[2]。2022 年中國心血管健康與疾病報告顯示，自2012年以來，我國冠心病死亡率始終保持上升趨勢[3]。準確識別有功能學變化的冠狀動脈病變并及時進行干預對于改善冠心病患者的預后有重要價值。冠狀動脈造影是診斷冠心病的金標準，可評估冠狀動脈狹窄的嚴重程度。但冠狀動脈造影僅能展示病變冠狀動脈管腔輪廓信息，無法評價病變血管的功能學變化。而血流儲備分數（FFR）雖可準確評估冠狀動脈病變的生理學意義，但其測量離不開壓力導絲并需藥物誘發冠狀動脈充血，操作繁瑣、風險較大且價格高昂，因此其臨床使用較為受限。

在此背景下，基于冠狀動脈造影的無導絲FFR系統即定量血流分數（QFR）則很好地解決了FFR的局限性。QFR 僅需兩幅體位相差≥25°的冠狀動脈造影圖像即可進行冠狀動脈三維重建，并利用TIMI 計幀法測量血流速度及時間，通過三維重建技術和血液動力學分析系統重建QFR 的pull-back 曲線，最終計算出靶血管各個位置的QFR 值[4]。目前，QFR 對冠狀動脈功能性狹窄的診斷價值已經得到諸多臨床研究的驗證，但其在非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者中應用的臨床證據仍不足。本研究旨在以FFR（FFR ≤0.80）為金標準，評估QFR 對NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變（冠狀動脈狹窄程度40%～70%）功能性狹窄的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2018 年6 月1 日至2023 年2 月1日就診于阜外華中心血管病醫院并行冠狀動脈FFR檢查的168 例NSTE-ACS 患者。入選標準：（1） 接受有創冠狀動脈造影及FFR 檢查；（2）NSTE-ACS 患者；（3）冠狀動脈臨界病變（目測病變冠狀動脈狹窄程度40%～70%）患者。排除標準：（1）冠狀動脈造影圖像質量不佳或對比劑充盈不佳；（2）血管嚴重扭曲或重疊；（3）病變位于左主干或右冠狀動脈開口；（4）缺少兩幅體位相差≥25°的冠狀動脈造影圖像；（5）病變狹窄由心肌橋所致；（6）急性ST 段抬高型心肌梗死患者或既往曾行冠狀動脈旁路移植術的患者；（7）嚴重心力衰竭或血液動力學不穩定的患者；（8）腺苷或三磷酸腺苷等血管擴張劑過敏。本研究符合國家制定的涉及人的生物醫學研究倫理標準和世界醫學協會最新修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 基線資料收集

FFR 測量：FFR 的測量遵循《中國冠狀動脈血流儲備分數測定技術臨床路徑專家共識》[5]，由兩名主治及以上級別的醫師操作。擴血管藥物使用腺苷[140～180 μg/（kg· min）]。當FFR ≤0.80 時，認為狹窄具有功能學意義，即為冠狀動脈功能性狹窄。

QFR 測量：在對FFR 結果設盲情況下進行QFR分析，通過第二代QFR 檢測儀（AngioPlus，上海搏動醫學影像技術有限公司）采用對比劑血流模型離線分析目標血管QFR 值。QFR 測量時應選擇病變暴露最充分、重疊最少且兩幅體位相差≥25°的心臟舒張末期圖像。QFR 的計算有三種不同的血流模型[4]：（1）固定血流模型QFR（fixed-flow QFR，fQFR），以大量FFR 研究數據為基礎得到血流速度經驗值（0.35 m/s）；（2）對比劑血流模型QFR（contrast-flow QFR，cQFR），從常規冠狀動脈造影影像上運用TIMI 計幀法獲得平均血流速度（可反映患者真實的個體特異性血流），通過模擬計算得到最大充血血流速度，無需藥物誘導充血；（3）藥物誘導充血血流模型 QFR（adenosine-flow QFR，aQFR），應用腺苷等微循環擴張藥物誘導達到最大充血狀態，冠狀動脈造影影像上運用TIMI 計幀法計算充血血流速度。本研究計算了病變血管的fQFR 及cQFR。

本研究同時記錄三維定量冠狀動脈造影（3-dimensional quantitative coronary angiography，3D-QCA）所測得的病變血管的直徑狹窄百分比（percent diameter stenosis，DS%）、面積狹窄百分比（percent area stenosis，AS%）、最小管腔直徑（minimal luminal diameter，MLD）、最小管腔面積（minimal luminal area，MLA）。

1.3 統計學方法

利用SPSS 26.0、MedCalc version 11.4.2 和GraphPad Prism 8 等軟件統計分析數據。連續變量采用±s或M（四分位數間距）表示，分類變量采用頻數和百分比表示。采用Spearman 雙變量相關性分析探索cQFR、fQFR、DS%、AS%、MLD、MLA 與FFR的相關性。通過繪制ROC 曲線并計算AUC，判斷cQFR 和fQFR 對冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的診斷價值。通過DeLong 檢驗判斷不同參數的AUC值差異有無統計學意義。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基線資料

本研究納入168 例NSTE-ACS 患者，其中男性119 例（70.8%），平均年齡（58.50±10.52）歲；不穩定性心絞痛患者168 例（100%），其中變異性心絞痛患者7 例（4.2%）；有心肌梗死發作病史者8 例（4.8%），有冠心病家族史者40（23.8%），吸煙、喝酒者分別有100 例（59.5%）和80 例（47.6%）。

168 例患者共有246 支病變血管，其中左前降支169 支（68.7%），左回旋支35 支（14.2%），右冠狀動脈42 支（17.1%）；100 支（40.7%）病變血管的FFR ≤0.80，病變血管最大管腔直徑狹窄程度為64%。與FFR ＞0.80 的病變血管相比，FFR ≤0.80的病變血管中左前降支占比更高（56.2% vs. 87.0%），而左回旋支（19.9% vs. 6.0%）和右冠狀動脈占比（24.0% vs. 7.0%） 均較低，cQFR（0.91 vs. 0.79）和fQFR（0.89 vs. 0.78）均較低，DS%（37.0% vs.44.5%）和AS%（61.0 % vs. 68.5% ）均較高，MLD（1.72 mm vs. 1.46 mm）和MLA（1.69 mm2vs. 2.31 mm2）均較低，以上差異均有統計學意義（P均＜0.001），見表1。

表1 FFR＞0.80 和FFR ≤0.80 的病變血管基線特征比較

2.2 QFR 及3D-QCA 參數與FFR 的相關性

通過Spearman 相關系數評估QFR 及3D-QCA相關參數與FFR 的相關性，結果表明，cQFR、fQFR 與FFR 均有中等程度的相關性，相關系數分別為0.603 和0.582（P均＜0.001）；而3D-QCA 所測DS%、AS%、MLD、MLA 與FFR 的相關性均較低，相關系數分別為-0.350、-0.347、0.343、0.343（P均＜0.001）。

2.3 QFR 對NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的診斷價值

以FFR ≤0.80 定義冠狀動脈功能性狹窄時，cQFR 和fQFR 診斷NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的AUC 分別為0.829（95%CI：0.773～0.885，P＜0.001）和0.821（95%CI：0.766～0.875，P＜0.001），cQFR 和fQFR 的診斷準確度、靈敏度、特異度分別為81.30%、56.00%、98.63%和76.83%、59.00%、99.04%。通過DeLong 檢驗比較cQFR 和fQFR 的AUC 后發現，cQFR 對NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的診斷性能顯著優于fQFR（P=0.03，圖1）。

圖1 cQFR 和fQFR 對NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的診斷價值

3 討論

2014 年，Tu 等[6]首次提出并驗證了基于3D-QCA 以及TIMI 計幀法計算的FFRQCA技術在冠狀動脈臨界病變（狹窄程度40%～70%）功能性狹窄中的診斷價值。在該研究中，FFRQCA不僅與FFR 具有良好的相關性（r=0.81，P＜0.001），在判斷臨界病變功能學意義上也具有很高的診斷價值（AUC=0.93）。而在本研究中，cQFR 和fQFR 診斷NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的AUC 均小于Tu 等[6]的研究，這可能是因為后者樣本量較小（77 支病變血管），且僅針對冠狀動脈原發病變，因此得出的診斷準確度較高。

FAVOR Pilot 研究首次探索了二代QFR 技術對冠狀動脈臨界病變（狹窄程度30%～80%）功能性狹窄的診斷價值[4]。該研究基于三種計算原理分別測定了病變血管的fQFR、cQFR 和aQFR。結果表明，fQFR 和cQFR 與FFR 的相關系數分別為0.77和0.69；在血管水平，fQFR 和cQFR 識別冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的AUC 分別為0.88 和0.92，其診斷準確度分別為80%和86%。而在本研究中，fQFR 和cQFR 與FFR 的相關系數分別為0.582 和0.603。同時，fQFR 和cQFR 診斷冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的AUC 分別為0.821 和0.829，其診斷準確度分別為76.83%和81.30%。本研究中fQFR 和cQFR 的診斷性能均不如FAVOR Pilot 研究得出的結果，這可能是因為本研究納入的人群均為NSTEACS 患者，而FAVOR Pilot 研究中相當一部分患者為穩定性心絞痛患者。

考慮到FAVOR Pilot 研究中QFR 的計算全部由核心實驗室完成，我國科學家設計了FAVORⅡ China 研究，進一步驗證了經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術中實時計算的QFR 的診斷準確度為92.7%[7]。

除上述兩項研究外，還有一些研究探索了QFR對冠狀動脈臨界病變功能學意義的診斷價值。2018年公布的FAVOR Ⅱ Europe-Japan 研究評估了導管室實時計算的QFR 對穩定性冠心病患者冠狀動脈臨界病變（狹窄程度30%～90%）功能性狹窄的診斷價值[8]。結果顯示，導管室實時計算的QFR 對于識別此類患者冠狀動脈臨界病變的功能學意義具有較高的診斷價值（AUC=0.92），且計算耗時更短（5 min）。而同年公布的WIFI Ⅱ研究則對QFR 在可疑冠心病（冠狀動脈狹窄程度30%～90%）患者中的診斷性能進行了探索，結果同樣喜人：在240 支病變血管中，QFR 診斷冠狀動脈功能性狹窄的AUC 為0.86，其診斷靈敏度和特異度分別為77%和86%[9]。但FAVOR Ⅱ Europe-Japan 研究[8]和WIFI Ⅱ研究[9]的研究對象為穩定性冠心病患者或可疑冠心病患者，而非ACS 患者。

既往研究表明，由于存活心肌減少，陳舊性心肌梗死患者的冠狀動脈即使存在嚴重的解剖學狹窄，該病變也不一定具有功能學意義[10]。FFR 可準確評估梗死相關冠狀動脈狹窄的功能學意義，但QFR 計算時并未考慮存活心肌數量。因此，在陳舊性心肌梗死患者中，QFR 對于識別冠狀動脈功能性狹窄的準確度有所下降[10]。本研究中陳舊性心肌梗死患者占4.76%，這在一定程度上降低了QFR 的診斷準確度。而且，本研究中QFR 是依據冠狀動脈造影提供的血管解剖和血流情況計算所得，因此，能影響血管解剖和血流情況的任何因素都可能影響QFR 的診斷準確度。例如，在左主干或右冠狀動脈開口病變、血管重疊、病變嚴重扭曲成角的情況下，病變暴露不清晰也會影響QFR 的診斷準確度；對比劑推注的力度、冠狀動脈微循環障礙也會帶來QFR的診斷準確度[11]。FFR 則不受上述因素影響。這也是QFR 的診斷準確度低于FFR 的原因。

Emori 等[12]對100 支冠狀動脈臨界病變（狹窄程度40%～70%）進行分析后發現，cQFR 與FFR 的相關性良好（r=0.89），且cQFR 診斷冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的準確度、靈敏度和特異度分別為94%、97%和87%。盡管在該研究中cQFR 對冠狀動脈臨界病變展示出了良好的診斷性能，但該研究并未明確指出ACS 患者在研究對象中所占的比例。而本研究的對象均為ACS 患者，為QFR 對ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄的診斷價值增添了新的臨床證據。

1996 年Pijls 等[13]首次提出，FFR 可對冠狀動脈狹窄程度進行功能學評價。此后，冠狀動脈病變的生理學評估技術不斷發展，而影像學及生理學評估技術的不斷創新使得PCI 施行的病變部位精準度大大提高。

冠狀動脈臨界病變能否處理以及如何處理才能有最大獲益始終是困擾臨床醫師的難題。COURAGE研究表明，在穩定性心絞痛患者中，無論是PCI+最佳藥物治療還是單純最佳藥物治療，單光子發射計算機斷層成像顯示的殘余心肌缺血均與死亡和心肌梗死風險成正比[14]。DEFER 研究則表明，當FFR ≥0.75 時，延遲PCI 組與PCI 組的死亡風險相似（RR=1.06，95%CI：0.69～1.62，P=0.79），且與PCI 組相比，延遲PCI 組的心肌梗死風險顯著下降（RR=0.22，95%CI: 0.05～0.99，P=0.03）[15]。上述兩項研究提示，只有對具有血液動力學意義的冠狀動脈狹窄進行血運重建才能帶來獲益。

因此，在進行血運重建時，不僅要考慮二維造影結果，更應考慮是否存在心肌缺血的客觀證據[16]，因為影響心肌血供的因素非常多，除冠狀動脈狹窄程度外，還受是否存在側支循環、病變血管供血范圍及下游心肌質量等諸多因素的影響[17]。冠狀動脈的解剖學狹窄與功能學改變存在錯配現象，只有引起心肌缺血的冠狀動脈病變才能稱為冠狀動脈功能性狹窄[18]。

FFR 作為冠狀動脈生理學評估的金標準，目前國內外指南均將FFR 作為冠狀動脈臨界病變血運重建策略的Ia 類推薦[19-22]。但隨著臨床實踐經驗的積累，有創功能學評價技術的局限性也逐漸顯露[23]。而QFR 作為一項基于冠狀動脈造影的FFR 計算技術，不僅具有較高的診斷準確度，而且無需壓力導絲和藥物負荷，安全、經濟、有效，臨床適用范圍更廣。QFR 的臨床價值不僅體現在冠心病診斷方面，在冠心病患者的臨床治療決策及預后評估中也具有廣闊的應用前景。2022 年公布的FAVOR ⅢChina 研究證實，與冠狀動脈造影指導的PCI 相比，QFR 指導的PCI 可將主要不良心血管事件風險降低34%[24]。而在判斷預后方面，有研究指出，即使冠狀動脈造影無明顯狹窄，當存在任意一支主要血管QFR ≤0.80 時，患者發生主要不良心腦血管事件的風險仍顯著增加（HR=3.14，P=0.0001）[25]。也有研究探索了PCI 術后QFR 在血管導向復合終點上的預測價值[26]。隨著QFR 的循證醫學證據不斷累積，我們相信QFR 在促進精準醫療、改善患者預后及衛生經濟學領域將有無限潛力。

需要注意的是，作為一項回顧性研究，本研究中的QFR 均為離線計算所得。但即使不是即時獲得冠狀動脈造影結果，QFR 對NSTE-ACS 患者仍具有重要的診斷價值。Tu 等[6]的研究驗證了回顧性分析所得的QFR 對穩定性和不穩定性心絞痛患者的診斷價值。而且，AngioPlus 檢測所得的QFR（QFRAngioPlus）也可在冠狀動脈造影術中實時進行，后續倫理審批通過后將進行前瞻性研究，進一步驗證QFRAngioPlus在NSTE-ACS 患者中的診斷價值。目前，實時QFR在穩定性冠心病患者中的診斷價值已經得到FAVOR Pilot 研究的證實[4]。

綜上所述，以FFR 為金標準時，QFR（尤其是cQFR）對NSTE-ACS 患者冠狀動脈臨界病變功能性狹窄具有一定的診斷價值。但本研究為單中心、回顧性研究，后續仍需開展大規模前瞻性研究來驗證其結論；其次，本研究所納入人群并不包括ST 段抬高型急性心肌梗死患者，因此其結果尚不能外推至此類人群。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突