早期肺鱗狀細(xì)胞癌和肺腺癌患者立體定向放射治療后的預(yù)后對(duì)比

何志杰

非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)是一種死亡率很高的惡性腫瘤。肺鱗狀細(xì)胞癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)和肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是NSCLC的常見亞型[1]。大約四分之一的早期肺癌患者在醫(yī)學(xué)上不適合肺葉切除術(shù)[2]。立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)僅推薦用于不能手術(shù)的早期肺癌患者[3]。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道,早期原發(fā)性NSCLC患者的手術(shù)和SBRT比較,其總生存期和局部控制率相近[4]。

既往報(bào)道,Ⅲ期NSCLC患者放療后LUSC和LUAD在復(fù)發(fā)模式上有顯著差異[5]。但對(duì)于早期NSCLC患者SBRT 后LUAD 和 LUSC復(fù)發(fā)狀況的差異,目前國(guó)內(nèi)少見報(bào)道。本研究比較了 SBRT 后 LUAD 和 LUSC 的復(fù)發(fā)模式,以評(píng)估組織學(xué)類型對(duì)早期NSCLC患者SBRT后預(yù)后的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2014年7月～2018年4月行SBRT治療的早期NSCLC患者266例。本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(20140426)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ期 ～Ⅱ期NSCLC。② 經(jīng)胸部穿刺活檢后病理確診LUAD或LUSC。③ 臨床資料完整。④卡氏評(píng)分(Karnofsky,KPS)>60分。⑤ 年齡≥18周歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①拒絕手術(shù)。② 既往半年內(nèi)接受過抗腫瘤治療。③ 隨訪失訪。

二、研究方法

應(yīng)用回顧性研究方法。通過收集早期NSCLC患者病歷資料對(duì)其進(jìn)行調(diào)查。根據(jù)患者的組織學(xué)類型將其分為L(zhǎng)USC和LUAD兩組患者,對(duì)比分析兩組的臨床資料。

三、SBRT操作方法

放射治療操作： 使用真空負(fù)壓袋固定患者體位,患者平靜呼吸狀態(tài)下行螺旋CT模擬機(jī)(飛利浦BrillianceTMCTBigBore大孔經(jīng)模擬定位機(jī))增強(qiáng)掃描/普通平掃(47例),增強(qiáng)掃描/4D平掃(219例),由第4頸椎上緣掃描至第2腰椎下緣,層厚5mm,對(duì)患者的病灶呼吸度進(jìn)行CT模擬透視,并記錄,觀察重點(diǎn)包括小病灶活動(dòng)度、大體腫瘤靶體積(internal gross tumor volume,IGTV)。10%為4D-CT掃描的呼吸時(shí)相間隔。對(duì)比縱隔窗和肺窗,同時(shí)參考前胸部PET-CT或CT結(jié)果,勾畫IGTV。針對(duì)最大截面直徑>4cm的病灶,可通過增加照射次數(shù)、降低單次劑量的方式來滿足治療需求。

放射治療劑量：治療以100%等劑量線覆蓋100%IGTV,80%等劑量作為處方劑量覆蓋95%PTV,照射劑量5～15Gy/次,照射次數(shù)(4～10)次。生物等效劑量(biological equvalent dose,BED)(57.6～150.0)Gy,中位100Gy。雙肺V20<20%,雙肺平均劑量(1.6～7.7)Gy,中位3.7Gy。最大劑量,心臟<30Gy,食管<30Gy,脊髓<25Gy,支氣管和氣管<50Gy。胸壁V30<70cm3。應(yīng)用 Varian Trilogy-SN5387直線加速器或Elekta SynergyTM 6MV X線6～14個(gè)野共面等中心照射。

效果評(píng)估：SBRT 之后,每隔 2 或 3 個(gè)月進(jìn)行一次 CT 掃描,直到 6 個(gè)月。此后,至少每 6 個(gè)月進(jìn)行一次胸部和上腹部 CT 掃描。必要時(shí)對(duì)大腦進(jìn)行 FDG PET 和 MRI 或 CT 掃描。局部復(fù)發(fā)(local recurrence,LR)的診斷采用連續(xù) CT 掃描結(jié)合 FDG PET 和/或活檢。擴(kuò)散到胸膜被認(rèn)為是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(distant metastatic,DM)。

四、數(shù)據(jù)的收集和整理

應(yīng)用培訓(xùn)好的調(diào)查員從患者病歷中收取需分析數(shù)據(jù)。

(1) 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)等數(shù)據(jù)：包括年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)等。

(2) 既往病史和家族史等：包括既往病史,合并癥、腦卒中史、肺癌家族史、胸部手術(shù)史等。

(3) 肺功能檢測(cè)： FEV1、FEV1/FVC。

(4) 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料： 主要為血紅蛋白等。

(5) 病情評(píng)估： 包括病情狀況、卡氏評(píng)分、活動(dòng)狀態(tài)(performance status,PS)等。

(6) 臨床病理特征等資料： 包括腫瘤直徑、腫瘤位置、臨床分期、分化程度等。

(7) 各種治療參數(shù)： 主要包括治療方案,治療劑量等。

(8) 患者的生活方式調(diào)查： 主要包括各種生活方式情況、吸煙、飲酒等。

(9) 預(yù)后隨訪： 患者SBRT后隨訪時(shí)間(17～96)個(gè)月,中位時(shí)間61個(gè)月。本次研究終點(diǎn)為患者的5年總生存期(overall survival,OS)、無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS)、LR、DM。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料

患者一般資料列示于(表1)。 較之于LUAD (肺腺癌)組,LUSC(肺鱗狀細(xì)胞癌)組的男性比例較大,肺癌家族史比例較大,患者吸煙比例較大,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 患者一般資料

二、NSCLC患者預(yù)后

本研究對(duì)象266例NSCLC患者中,有5年總生存期(OS)的患者為169例,死亡97例,總生存率63.53%; 5年無進(jìn)展生存期(PFS) 患者為139例,無疾病進(jìn)展生存率52.26%;按LUAD和LUSC分組后的各組患者5年預(yù)后列示于(表2)。較之于LUAD組,LUSC組的5年生存率(OS和PFS)均明顯偏低,經(jīng)卡方檢驗(yàn)和Logrank檢驗(yàn),均有P<0.05。兩組的Kaplan-Meier生存曲線(OS、PFS)(見圖1)。

圖1 NSCLC患者LUAD、LUSC兩組的Kaplan-Meier生存曲線

表2 早期NSCLC患者的5年預(yù)后[n(%)]

5年LR 40例,LR率15.04%;187例LUAD患者5年LR 18例,LR率9.63%;79例LUSC患者LR 22例,LR率27.85%。兩組比較(χ2=14.434,P<0.001); 5年DM 56例,DM率21.05%。187例LUAD患者5年DM 40例,DM率21.39%;79例LUSC患者5年DM 16例,DM率20.25%。兩組比較(χ2=0.043,P=0.835)。

三、早期NSCLC患者預(yù)后的影響因素分析

由上述預(yù)后比較分析知,兩個(gè)組的OS率、PFS率、LR率等3項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,遂進(jìn)一步分析其影響因素。

建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,以本研究資料為樣本,分別以早期NSCLC患者預(yù)后(OS、PFS)情況為因變量,賦值“死亡”(OS的死亡,PFS的進(jìn)展)=1,生存=0,生存期數(shù)據(jù)=t。按臨床人員的要求和建議,選擇了包括年齡、性別、腫瘤直徑、組織學(xué)類型等多個(gè)指標(biāo)作為自變量。回歸過程采用逐步后退法,以進(jìn)行自變量的選擇和剔除,設(shè)定α剔除=0.10,α入選=0.05。 以局部復(fù)發(fā)為因變量,賦值復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=0 ,其它參數(shù)和方法同上,進(jìn)行Cox回歸。對(duì)應(yīng)的變量(自變量和因變量)的賦值(見表3)。

表3 Cox回歸賦值表

回歸結(jié)果：(1) 年齡大、男性、腫瘤直徑大、組織學(xué)類型為L(zhǎng)USC是早期NSCLC患者5年OS的危險(xiǎn)因素(P<0.05),HR分別為1.201 、2.245 、1.378、1.804(見表4)。(2) PS評(píng)分高、腫瘤直徑大、組織學(xué)類型為L(zhǎng)USC是早期NSCLC患者5年P(guān)FS的危險(xiǎn)因素(P<0.05),HR分別為：1.876、1.205、1.973(見表5)。

表4 早期NSCLC患者5年OS的影響因素

表5 早期NSCLC患者5年P(guān)FS的影響因素

(3) 腫瘤直徑大、組織學(xué)類型為L(zhǎng)USC是早期NSCLC患者5年局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05),HR分別為1.273 、2.249(見表6)。

表6 早期NSCLC患者5年局部復(fù)發(fā)的影響因素

討 論

研究結(jié)果顯示,LUAD和LUSC患者在臨床特征上存在極大差異。LUAD患者具有更高的吸煙率。國(guó)外研究認(rèn)為,吸煙和LUSC的高風(fēng)險(xiǎn)有更密切的聯(lián)系[6]。在流行病學(xué)、遺傳學(xué)和分子水平上,從不吸煙者中發(fā)生的肺癌被認(rèn)為與吸煙者中的肺癌有本質(zhì)上的不同[7]。

手術(shù)切除的Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者中,LUAD和LUSC的OS無差異[8]。有報(bào)道顯示,LUAD患者預(yù)后差于LUSC患者。LUAD比LUSC有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究表明, NSCLC患者中程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體1(programmed cell death protein 1 ligand 1,PD-L1)的表達(dá)越高,越有可能受益于抗PD-L1免疫療法。PD-L1在LUSC的表達(dá)高于LUAD[10]。SBRT后LUSC患者的OS率和PFS率均低于LUAD患者。在ⅠA期肺癌患者中,LUSC比LUAD預(yù)后更差[11]。LUAD和LUSC的基因組改變可以解釋它們總生存率的差異[12]。來自LUSC的11個(gè)基因和來自LUAD的8個(gè)基因分別被確定為患者存活率的候選核心基因[13]。hsa_circ_0001073和hsa_circ_0001495可以分別作為L(zhǎng)UAD和LUSC的診斷/分型標(biāo)志物[14]。而從表1中可以看出,相較于LUAD,LUSC具有更高的肺癌家族史率,提示LUSC發(fā)病更多受到基因遺傳方面的影響。基因集合富集分析顯示LUAD基因主要參與免疫相關(guān)途徑,而LUSC基因與同源重組缺陷相關(guān)[15]。研究結(jié)果顯示,使用新的第8版AJCC/UICC分期系統(tǒng),氣腔擴(kuò)散(spread through air spaces, STAS)是Ⅰ期LUAD患者的獨(dú)立預(yù)后因素,但與LUSC預(yù)后無關(guān)[16]。UBE2D1 RNA表達(dá)在LUAD中是一個(gè)獨(dú)立的不利預(yù)后指標(biāo),但在LUSC中不是[17]。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道,與LUAD相比,LUSC可能是更惡性的類型[18]。

高達(dá)1/6的早期NSCLC患者在SBRT后將發(fā)展為孤立性復(fù)發(fā)/局部復(fù)發(fā)[19]。本次研究結(jié)果顯示,LUSC患者的LR風(fēng)險(xiǎn)高于LUAD患者。對(duì)于采用SBRT治療的醫(yī)學(xué)上不能手術(shù)的早期肺癌,與LUAD相比,LUSC的局部失敗率更高[20]。LUSC患者和LUAD患者LR風(fēng)險(xiǎn)的差異可能與其預(yù)后標(biāo)志物的差異有關(guān),提示兩者之間存在著基因?qū)用娴牟煌Ｑ芮址缚深A(yù)測(cè)ⅠA2-ⅠB期LUAD的復(fù)發(fā),但不能預(yù)測(cè)LUSC的復(fù)發(fā)[21]在NSCLC患者血漿中檢測(cè)到1141種內(nèi)源性代謝物(包括809種脂質(zhì)),其中LUAD組與LUSC組相比,16種內(nèi)源性代謝物增加,3種內(nèi)源性代謝物減少[22]。

在Ⅰ期NSCLC患者中,只有60%～70%克服了5年生存障礙,而在Ⅱ期則降至35%～40%。死亡率如此之高的原因幾乎總是疾病的復(fù)發(fā)[23-24]。肺癌最常見的亞型, LUAD和LUSC,具有截然不同的生物學(xué)特征,但它們通常被類似地治療,并被一起歸類為NSCLC[25]。LUAD和LUSC這兩種亞型,提供給患者的放射治療范例沒有不同[26]。本次研究在對(duì)早期LUAD和LUSC患者進(jìn)行比較后,發(fā)現(xiàn)其預(yù)后存在顯著差異。LUSC 組的LR 率高于 LUAD 組。這一結(jié)果表明,局部控制的治療策略對(duì) LUSC 組的癌癥控制比 LUAD 組更重要。指南中沒有規(guī)定根據(jù)腫瘤組織學(xué)使用不同的處方劑量,這是本研究的新發(fā)現(xiàn)。對(duì)LUAD和LUSC兩種亞型應(yīng)該分開分析,以便在將來提供更精確的治療。對(duì)于具有不同臨床和病理特征的NSCLC患者,采用相同的隨訪策略可能是不可取的。充分考慮這些因素將有助于臨床醫(yī)生對(duì)不同復(fù)發(fā)動(dòng)態(tài)的NSCLC患者制定詳細(xì)的隨訪策略[27]。