血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在非小細胞肺癌患者中的表達及相關性分析

張雅琪 彭程程 萬鴻 王萍

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常見的肺癌類型之一[1]。近年來,研究發現多種生物標志物在腫瘤發生、發展和預后評估中發揮重要作用。血清可溶性MHC-I類鏈相關蛋白A(soluble MHC Class I Chain-Related Protein A, sMICA)是一種MICA分子的可溶性形式[2],它能夠發揮抗腫瘤效應。增殖細胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen, PCNA)是一個細胞周期蛋白[3],主要在細胞增殖過程中發揮重要作用。G蛋白偶聯受體相關分選蛋白1(G Protein-Coupled Receptor Kinase-Interacting Protein 1, GASP-1)是G蛋白偶聯受體激酶相互作用蛋白的一種亞型[4],它參與了腫瘤細胞的增殖、轉移和侵襲。組織金屬蛋白酶抑制劑1(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1, TIMP-1)是一種組織金屬蛋白酶抑制劑[5],它能夠影響腫瘤的侵襲和轉移。但sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1等生物標志物在NSCLC的表達及相關性分析的研究中比較罕見?；诖?將我院2020年7月至2022年8月診治的86例NSCLC患者納入本研究,旨在探究sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在NSCLC患者的表達及相關性。

資料與方法

一、一般資料

選取2020年7月至2022年8月診治的86例NSCLC患者作為研究對象,并設立為觀察組,同期選取43例健康體檢者設立為對照組。研究經醫院倫理委員會審批(20-0701)。NSCLC納入標準：①經病理檢查確診為非小細胞肺癌[6]。②年齡>18歲。③認知功能正常。④入組前未接受化療或放療及手術治療。健康體檢者納入標準：①身體健康。②認知功能正常。③年齡>18歲。排除標準：①患有嚴重心功能不全。②存在淋巴結轉移情況。③患有精神障礙類疾病。

二、方法

納入的全部對象均在空腹狀態下采取靜脈血5mL,3000r/min,離心15min,離心半徑10cm,將血清分離,應用酶聯免疫吸附法檢測患者的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指標變化情況,試劑盒購自公司為鄭州永揚檢測服務有限公司。

三、觀察指標

比較觀察組與對照組的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指標變化情況;比較腺癌組與鱗癌組的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指標變化情況;sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1聯合診斷非小細胞肺癌的預測模型構建;sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指標聯合診斷非小細胞肺癌的效能。

四、統計學方法

結 果

一、基線資料比較

兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組基線資料比較

二、觀察組與對照組的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比較

觀察組的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比較

三、不同病理分型的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比較

腺癌組的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于鱗癌組(P<0.05)(見表3)。

表3 不同病理分型的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比較

四、二元Logistic回歸分析

以組別為因變量(1=觀察組,0=對照組),以“sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1”為協變量,納入二元Logistic回歸模型中分析,結果顯示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1高表達會對非小細胞肺癌的發生產生影響(P<0.05)(見表4)。

表4 四項聯合診斷非小細胞肺癌模型的構建

五、診斷效能分析

ROC曲線分析顯示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項聯合診斷NSCLC的AUC值分別為(0.750、0.654、0.819、0.788、0.843,P均<0.05),敏感度分別為57.00%、46.50%、67.40%、90.70%、79.10%;特異度分別為93.00%、93.00%、88.40%、58.10%、86.00%(見表5和圖1)。

圖1 sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項聯合診斷非小細胞肺癌的ROC曲線分析

表5 sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項聯合診斷非小細胞肺癌的效能分析

討 論

NSCLC的發病機制是多因素綜合作用的結果[7-8],包括基因突變、環境因素和遺傳傾向等。血清指標在NSCLC的診斷中具有重要意義。它們可以用作篩查高風險人群、輔助腫瘤診斷和監測療效的工具。通過檢測血液中特定分子或蛋白質的水平,可以提供關于腫瘤存在、進展程度和預后的信息。

sMICA在NSCLC中存在異常表達[9]。高水平的sMICA與腫瘤分期、淋巴結轉移和預后不良相關。PCNA是一個與細胞增殖過程密切相關的蛋白質[10]。在NSCLC中,PCNA的高表達與腫瘤發展和預后不良相關[11]。GASP-1參與調節腫瘤細胞的增殖、轉移和侵襲。其過度表達與NSCLC的高級別、淋巴結轉移和預后不良相關。TIMP-1是一種調節金屬蛋白酶活性的蛋白質。在NSCLC中,TIMP-1的高表達與腫瘤的高級別、淋巴結轉移和預后不良相關。本研究顯示,觀察組的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于對照組。產生此結論的原因為,NSCLC中某些基因的異常表達會導致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1等蛋白質的過度產生。這些基因可以通過突變、拷貝數變異或表觀遺傳調控的改變而被激活。同時,腫瘤細胞周圍的微環境含有多種細胞類型和信號分子,這些可以促進sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的產生。例如,腫瘤相關炎癥細胞釋放的細胞因子可以刺激腫瘤細胞增殖并誘導這些蛋白的合成[12]。另外,NSCLC中的轉錄后修飾異常也可能導致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的高水平表達。例如,RNA剪接異常可能導致特定蛋白的產生增加。sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在NSCLC的發展過程中可能起到促進腫瘤細胞侵襲和轉移的作用。它們的高表達可能與腫瘤的危險程度、轉移傾向以及預后不良相關。需要注意的是,這些蛋白的高水平表達不僅與NSCLC相關,也可能在其他類型的癌癥中存在異常表達。因此,它們通常作為輔助診斷指標來使用。

本研究結果證實,sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在腺癌患者與鱗癌患者中的表達意義可能存在一些差異。主要原因為,腺癌通常起源于肺腺泡細胞[13],而鱗癌通常起源于氣道上皮細胞[14]。這兩種類型的肺癌具有不同的細胞來源和分子特征,因此它們可能對sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的表達有不同的響應。腺癌和鱗癌的發生、發展和轉移機制可能存在差異。這些差異可能導致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在腺癌和鱗癌中的表達水平不同。例如,特定的信號通路的激活或抑制可能在不同類型的肺癌中引起這些蛋白的異常表達。

腺癌和鱗癌在臨床特征上也存在差異。例如,腺癌常見于非吸煙者或輕度吸煙者,而鱗癌通常與重度吸煙者相關[15]。這些不同的臨床特征可能影響sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的表達水平。因此腺癌患者的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1呈現高表達狀態。

本研究使用二元Logistic回歸模型分析了sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1對NSCLC發生的影響,并且結果顯示,這些蛋白的高表達與NSCLC的發生存在顯著相關性(P<0.05)。主要原因為sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的功能：這些蛋白在細胞增殖、侵襲和免疫調節等方面發揮重要作用。高表達可能表示這些蛋白參與了異常的細胞增殖和侵襲過程,導致NSCLC的發生。

本研究使用ROC曲線分析了sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項聯合診斷NSCLC的診斷價值。結果顯示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項聯合診斷NSCLC在敏感度和特異度方面相對較高,說明它在排除假陽性和假陰性的能力上更強。原因為每個生物標志物可能在特定情況下具有一定的局限性,但通過將多個指標組合起來使用,可以綜合考慮各個指標的優勢,提高整體的診斷能力。同時,sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1可能在腫瘤發展過程中扮演不同的角色。它們可能參與腫瘤的生長、侵襲、轉移和免疫逃逸等不同的生物學過程。因此,通過聯合使用這些指標,可以更全面地了解腫瘤的病理生理特征,提高對NSCLC的診斷能力。另外,單獨使用某個生物標志物可能會導致較高的假陽性率,而聯合使用多個指標可以增加特異度,降低假陽性率。這是因為每個生物標志物的表達受到多種因素的調控,如炎癥、損傷或其他疾病的存在,通過聯合使用這些指標,可以減少其他因素對診斷結果的干擾。

綜上所述,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在NSCLC患者中呈高表達趨勢,其表達水平會隨病理分型而升高。四項聯合診斷可進一步提高NSCLC的診斷效能,本研究選取的病例數有限,期望今后開展更為深入的研究。