維生素D聯(lián)合右佐匹克隆治療老年慢阻肺合并睡眠障礙療效及對認(rèn)知功能的保護(hù)作用研究

古力巴克然木·阿布拉 阿布都薩拉木·阿布拉 馬瑞

資料與方法

一、研究對象

選取2021年1月至2022年12月于我院就診的140例老年慢阻肺合并睡眠障礙患者作為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和研究組,每組70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。2)匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)[10]總分≥7分,診斷為睡眠障礙。3)年齡≥60歲。4)可正常溝通,自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并肺纖維化、支氣管擴(kuò)張等其他呼吸系統(tǒng)疾病。2)合并腦血管疾病、嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟疾病患者。3)存在感染、中毒等致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病因。4)阻塞性睡眠呼吸暫停、藥物等原因?qū)е碌乃哒系K。5)依從性差的患者。兩組資料無差異(P>0.05)(見表1)。經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(KY2021052617)后,研究組開展了此項(xiàng)研究。

表1 兩組患者基線資料比較(n=70)

二、干預(yù)方法

患者均給予慢阻肺常規(guī)治療。對照組給予右佐匹克隆片(生產(chǎn)廠家：國藥準(zhǔn)字：H20090209;規(guī)格2mg/片)2mg,睡前口服。研究組給藥方案：維生素D滴劑膠囊(生產(chǎn)廠家：國藥控股星鯊制藥廈門有效公司,國藥準(zhǔn)字35021450,規(guī)格400IU/粒)800 IU,口服,1次/日;右佐匹克隆片給藥方案同對照組。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

三、觀察指標(biāo)

1.睡眠障礙臨床療效[11]根據(jù)患者伴隨癥狀、入睡時(shí)間及總睡眠時(shí)間情況評估睡眠障礙的臨床療效：當(dāng)患者白天嗜睡、精神差等伴隨癥狀完全消失、30min內(nèi)可以自然入睡且總睡眠時(shí)間較干預(yù)前延長至少2h評估為顯效;當(dāng)患者伴隨癥狀較干預(yù)前明顯改善,30～45min內(nèi)可以自然入睡及總睡眠時(shí)間較干預(yù)前延長1-2h評估為有效;當(dāng)患者不符合上述顯效和有效的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)評估為無效。入睡時(shí)間及總睡眠時(shí)間是通過多導(dǎo)睡眠分析儀監(jiān)測結(jié)果判斷,入睡時(shí)間指上床開始睡覺至非快速動(dòng)眼睡眠1期開始的時(shí)間?？偹邥r(shí)間指入睡至最后覺醒時(shí)間與期間覺醒時(shí)間的差值。白天嗜睡、精神差伴隨癥狀是通過患者的主觀感受判斷。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。比較兩組患者睡眠障礙治療總有效率。 2.睡眠監(jiān)測指標(biāo) 治療前(患者入組時(shí),未進(jìn)行任何藥物干預(yù)前)和治療后(藥物治療3個(gè)月后),采用多導(dǎo)睡眠分析儀(生產(chǎn)廠家：上海涵飛醫(yī)療器械有限公司;型號(hào)：S-2000PSG)監(jiān)測睡眠。患者在睡眠實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測一夜,監(jiān)測時(shí)間至少7個(gè)小時(shí),指標(biāo)主要包括總睡眠時(shí)間、覺醒時(shí)間和覺醒次數(shù)。覺醒次數(shù)統(tǒng)計(jì)中排除了睡眠呼吸障礙、腿動(dòng)等因素導(dǎo)致的覺醒事件,覺醒時(shí)間主要是根據(jù)多導(dǎo)睡眠分析儀監(jiān)測結(jié)果統(tǒng)計(jì),其中除去睡眠呼吸障礙、腿動(dòng)等因素導(dǎo)致的覺醒時(shí)間。治療前后,分別進(jìn)行1次多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測,比較組間上述睡眠監(jiān)測指標(biāo)。

3.匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評分 該評分總分0～21分,評分與睡眠質(zhì)量負(fù)相關(guān)。分別于治療前、治療后1個(gè)月和治療后3個(gè)月時(shí)間點(diǎn),比較兩組患者PSQI評分。

4.認(rèn)知功能 采用簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)[12]和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)[13]評估患者認(rèn)知功能。上述兩個(gè)量表總分均為30分,評分與認(rèn)知功能損害程度呈負(fù)相關(guān)。比較兩組患者治療前后MMSE評分和MoCA評分。

控制變量選擇主要參考已有的研究文獻(xiàn)，根據(jù)都陽等(2009)[21]、王陽(2012)[22]、王芳等(2014)[23]等的研究，將控制變量分為企業(yè)特征和所在地區(qū)特征。企業(yè)特征的控制變量選擇企業(yè)規(guī)模、企業(yè)年齡和國有資本比例，所在地區(qū)特征的控制變量選擇人均產(chǎn)出、第二產(chǎn)業(yè)增加值比重、第三產(chǎn)業(yè)增加值比重、人口、高校數(shù)量和高校招生規(guī)模。

5.血清神經(jīng)營養(yǎng)因子 分別于治療前(患者入組時(shí),未進(jìn)行任何藥物干預(yù)前)和治療后(藥物治療3個(gè)月后),患者晨起后,抽取空腹靜脈血,分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腦源性神經(jīng)生長因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)水平,標(biāo)本均當(dāng)日檢測。比較兩組患者治療前后血清BDNF和NGF水平。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者睡眠障礙臨床療效比較

研究組患者睡眠障礙治療總有效率高于對照組(92.8%vs80.0%,P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者睡眠障礙臨床療效比較[n(%)]

二、兩組患者睡眠監(jiān)測指標(biāo)比較

研究組治療后總睡眠時(shí)間長于對照組,覺醒時(shí)間和覺醒次數(shù)少于對照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組患者睡眠監(jiān)測指標(biāo)比較

三、兩組PSQI評分比較

采用重復(fù)測量資料的方差分析,結(jié)果顯示,不同時(shí)間點(diǎn)PSQI評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);研究組與對照組PSQI評分變化趨勢差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(見表4)。

表4 兩組PSQI評分比較分,n=70)

四、兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較

對照組治療后MMSE評分和MoCA評分與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。研究組治療后MMSE評分和MoCA評分與治療前相比增加(P<0.05)。研究組患者治療后MMSE評分和MoCA評分高于對照組(P<0.05)(見表5)。

表5 兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較分,n=70)

五、兩組神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較

對照組治療后BDNF、NGF水平與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。研究組治療后BDNF、NGF水平與治療前相比增加(P<0.05)。研究組治療后BDNF、NGF水平高于對照組(P<0.05)(見表6)。

表6 兩組患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較

討 論

認(rèn)知功能損害是慢阻肺常見的繼發(fā)性損害,也是容易忽視的一個(gè)健康問題。慢阻肺患者的認(rèn)知功能損害會(huì)導(dǎo)致其推理能力和記憶能力受損,從而影響日?；顒?dòng),自理能力和自我管理能力降低,在降低生活質(zhì)量的同時(shí),還會(huì)影響患者的遠(yuǎn)期療效[26]。因此,有必要重視和保護(hù)慢阻肺合并睡眠障礙患者的認(rèn)知功能。本研究中,單用右佐匹克隆組患者治療后反映認(rèn)知功能的MMSE評分、MoCA評分和神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、NGF水平較治療前無明顯變化,而聯(lián)合維生素D組患者治療后MMSE評分、MoCA評分和神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、NGF水平較治療前及單用右佐匹克隆組相比均升高,表明維生素D能夠在一定程度上保護(hù)患者的認(rèn)知功能和提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平。分析原因,維生素D缺乏參與了認(rèn)知功能損害過程,而補(bǔ)充維生素D可以從多個(gè)方面改善患者的認(rèn)知功能：1)COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)[27]。維生素D水平與體內(nèi)炎癥反應(yīng)具有相關(guān)性,補(bǔ)充維生素D能夠調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng),糾正促炎因子與抗炎因子失衡狀態(tài)[28]。維生素D與氧化應(yīng)激密切相關(guān),維生素D水平與還原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等氧化劑和自由基清除劑水平呈正相關(guān)[29],補(bǔ)充維生素D能夠減輕氧化應(yīng)激。2)海馬神經(jīng)元損害是認(rèn)知功能損害發(fā)生的一個(gè)重要原因。神經(jīng)元的存活必須要依靠神經(jīng)營養(yǎng)因子來維持,海馬神經(jīng)元發(fā)揮作用過程中對老化及病理性退變非常敏感,促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子合成及釋放具有保護(hù)海馬神經(jīng)元作用[30]。BDNF、NGF是重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子,本研究結(jié)果顯示,補(bǔ)充維生素D能夠提高二者的水平,在一定程度上能夠解釋補(bǔ)充維生素D減輕患者認(rèn)知功能損害的原因。3)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載會(huì)損傷神經(jīng)元,維生素D能夠調(diào)節(jié)鈣磷代謝,避免神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載[31]。4)睡眠障礙會(huì)影響機(jī)體的記憶力和反應(yīng)力,造成一定的認(rèn)知功能損害[32]。本研究結(jié)果顯示,補(bǔ)充維生素D能夠更有效改善患者的睡眠障礙狀況,由此可減輕睡眠障礙造成的認(rèn)知功能損害。

綜上所述,維生素D聯(lián)合右佐匹克隆治療老年慢阻肺合并睡眠障礙臨床療效良好,對認(rèn)知功能具有一定程度的保護(hù)作用。