應(yīng)用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型探索影響慢性阻塞性肺疾病營(yíng)養(yǎng)不良因素的分析

李意云 蔣樟健 楊杰華 郭敏 楊超華

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見(jiàn)的異質(zhì)性疾病,主要表現(xiàn)為慢性呼吸道癥狀[1]。17%至83%的COPD患者存在營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài),嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2-4]。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)加重患者的呼吸困難,增加急性加重風(fēng)險(xiǎn)和死亡率[5, 6]。因此,尋找COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子具有一定積極意義。在營(yíng)養(yǎng)不良影響因素及發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中,通常采用Logistic回歸、Kaplan-Meier法(K-M)及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型[7],這些模型將確診營(yíng)養(yǎng)不良前死亡記為刪失事件,可能會(huì)導(dǎo)致低估或高估營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。而競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型則把研究終點(diǎn)區(qū)分為興趣事件和競(jìng)爭(zhēng)事件,可以更精確預(yù)測(cè)結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究旨在應(yīng)用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型探索影響COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良因素,進(jìn)而為COPD的診療及臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2021年1月至2022年12月于梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科診斷為COPD患者的病歷資料,共納入271名患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性阻塞肺疾病診斷指南》標(biāo)準(zhǔn)[11],經(jīng)胸部CT和肺功能檢查確診為COPD。(2)患者意識(shí)清醒,無(wú)溝通障礙。(3)有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受腸外營(yíng)養(yǎng)支持者。(2)合并肝腎功能異常者。(3)合并如惡性腫瘤,活動(dòng)性結(jié)核,甲狀腺功能亢進(jìn)等影響營(yíng)養(yǎng)狀況的疾病者。本研究已取得梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核與批準(zhǔn)(LL2023-96)。

二、主要變量

參考國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合臨床專家意見(jiàn),共納入20個(gè)變量,包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓史、糖尿病史、是否使用呼吸機(jī)、一年內(nèi)急性加重次數(shù)、慢阻肺評(píng)估測(cè)試問(wèn)卷(CAT)評(píng)分;生化指標(biāo)包括總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血鈉、血氯、血鉀、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),除白蛋白為隨訪期間檢測(cè)結(jié)果,其余指標(biāo)均為入院時(shí)檢測(cè)結(jié)果。

三、結(jié)局事件

根據(jù)患者的生存狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)不良狀況,本研究將結(jié)局分為3種：(1)興趣事件為COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良(以血清白蛋白值<35g/L為標(biāo)準(zhǔn)[11])。(2)競(jìng)爭(zhēng)事件定義為阻止興趣事件發(fā)生的事件,即患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良之前死亡。(3)在隨訪結(jié)束后未發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的患者記為刪失。生存時(shí)間定義為診斷COPD到發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良、末次隨訪或研究截止日期所經(jīng)歷的時(shí)間,對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)事件,隨訪時(shí)間定義為診斷COPD到死亡經(jīng)歷的時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者一般特征

共納入271例COPD患者資料,中位隨訪時(shí)間為334(1～361)天,其中5例在隨訪期間死亡,87例發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良,179例刪失(見(jiàn)表1)。年齡、是否使用呼吸機(jī)、一年內(nèi)急性加重次數(shù)、CAT評(píng)分、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血氯、血鉀和白細(xì)胞計(jì)數(shù)在3組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 患者一般特征及結(jié)局分布[M(P25, P75)/n(%)]

二、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)和Cox回歸單因素分析

由于以白蛋白進(jìn)行分組,因此不再對(duì)該變量進(jìn)行單因素分析。單因素分析結(jié)果(見(jiàn)表2),在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)和Cox單因素分析中,具有顯著差異的變量相同,包括總蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血氯和血鉀,提示這9個(gè)變量與COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)。

表2 競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)和Cox回歸單因素分析

三、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)和Cox回歸多因素分析

在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型中,興趣事件為營(yíng)養(yǎng)不良(n=87),而在未觀察到營(yíng)養(yǎng)不良之前死亡被定義為競(jìng)爭(zhēng)事件(n=5),在隨訪結(jié)束后未發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的患者被作為刪失處理(n=179)。為排除各指標(biāo)之間的影響,經(jīng)共線性診斷(表3)血紅蛋白和血鉀存在多重共線性(VIF>10,變量容忍度<0.1),故將二者排除,最終將上述7個(gè)差異變量分別納入競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)和Cox回歸多因素模型中。結(jié)果(如表4)所示。2個(gè)模型均顯示總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的預(yù)測(cè)因素。

表3 共線性診斷

表4 競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)和Cox回歸多因素分析

四、營(yíng)養(yǎng)不良累積發(fā)生率

分別采用K-M法和競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算本研究興趣事件營(yíng)養(yǎng)不良CIF。如(圖1A)所示,K-M法得到的CIF為33.92%,高于競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型得到的CIF為32.10%,表明未考慮競(jìng)爭(zhēng)事件會(huì)高估COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率。為了進(jìn)一步明確不同因素對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良累積發(fā)生率的影響,以上述分析中篩選獲得的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素分別構(gòu)建競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型,獲得興趣事件和競(jìng)爭(zhēng)事件的累積發(fā)生率(見(jiàn)圖1B-D)。圖例中的1和2分別表示營(yíng)養(yǎng)不良累積發(fā)生率和累積競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率。從營(yíng)養(yǎng)不良累積發(fā)生率來(lái)看,總蛋白<63.7g/L、前白蛋白17.40.05)。以上表明,在控制了競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事件后,不同變量水平下COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良累積發(fā)生率具有顯著差異。

圖1 營(yíng)養(yǎng)不良累積發(fā)生率

五、列線圖個(gè)體化預(yù)測(cè)及驗(yàn)證

根據(jù)多因素分析結(jié)果,以總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值作為預(yù)測(cè)因素構(gòu)建列線圖(見(jiàn)圖2)。通過(guò)將患者的各項(xiàng)臨床特征映射到上方標(biāo)尺上,可以得到相應(yīng)的分值,將各個(gè)分值相加計(jì)算出總分,最后將總分映射到下方標(biāo)尺上,即可獲得該患者在中位隨訪時(shí)間內(nèi)發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的概率。其中,白蛋白/球蛋白比值對(duì)COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的影響最大,其次為前白蛋白和總蛋白(圖2)。ROC曲線顯示(圖3),白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白和總蛋白的AUC分別為72.9%(65.0%～80.9%)、74.4%(66.5%～82.3%)、66.2%(58.3%～74.1%),以這三個(gè)變量構(gòu)建的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型AUC為85.3%(78.5%～92.0%),表明該模型的區(qū)分度較高。

圖2 慢性阻塞性肺疾病發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)列線圖

圖3 ROC曲線分析

討 論

營(yíng)養(yǎng)不良嚴(yán)重影響COPD患者的肺功能,同時(shí)也是COPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此預(yù)防和控制營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)改善病情、降低患者死亡率有重要意義。本研究根據(jù)白蛋白水平對(duì)COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估,營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為32.10%,利用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析了COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的影響因素,兼顧了營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生前死亡的競(jìng)爭(zhēng)事件,增加了分析結(jié)果的可靠程度。總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是患者營(yíng)養(yǎng)不良的預(yù)測(cè)因素,利用列線圖量化了各因素對(duì)結(jié)局事件的影響,且具有較好的預(yù)測(cè)性能,提高了營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率的評(píng)估準(zhǔn)確性,可以為臨床決策和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)管理提供借鑒和指導(dǎo)。

總蛋白、前白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血氯與COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān),多因素分析結(jié)果顯示總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。總蛋白是成人營(yíng)養(yǎng)不良的生物標(biāo)志物之一[13]。研究表明,患者營(yíng)養(yǎng)狀況和COPD存在惡性循環(huán)的現(xiàn)象,表現(xiàn)為COPD疾病進(jìn)展進(jìn)一步破壞了患者的營(yíng)養(yǎng)平衡,使患者體內(nèi)總蛋白水平下降,延緩病灶修復(fù),此外,總蛋白水平<60g/L時(shí)可引起肺功能、免疫功能受損[13, 14]。本研究發(fā)現(xiàn)總蛋白<63.7g/L時(shí),COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)較高,與馮營(yíng)利等[15]結(jié)果一致。前白蛋白代謝速度快,對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的變化也較敏感,尤其是對(duì)于疾病過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)不良的患者來(lái)說(shuō),其在預(yù)后預(yù)測(cè)有很好的參考價(jià)值。前白蛋白的正常值為20～40mg/dL,其數(shù)值為10～20mg/dL時(shí)表示輕度營(yíng)養(yǎng)不良,低于10mg/dL即表示嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良[16]。因此可通過(guò)前白蛋白濃度來(lái)確定病人的營(yíng)養(yǎng)狀況和需要的營(yíng)養(yǎng)支持。低前白蛋白水平則意味著患者的營(yíng)養(yǎng)狀況不佳,會(huì)影響到患者的生活質(zhì)量和治療效果。還有一些研究表明前白蛋白水平下降與COPD患者的肺功能退化、身體質(zhì)量下降、肌肉丟失等有關(guān)系[17-19]。本研究發(fā)現(xiàn)前白蛋白低于17.4mg/dL時(shí),COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)較高,提示處于該截?cái)嘀禃r(shí)應(yīng)及時(shí)采取營(yíng)養(yǎng)支持,進(jìn)而改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況,降低預(yù)后不良事件發(fā)生率。本研究根據(jù)該指標(biāo)的中位數(shù)進(jìn)行劃分,白蛋白/球蛋白比值低于1.5時(shí),營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率增加,提示應(yīng)采用個(gè)體化的飲食調(diào)整和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給來(lái)實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持治療。較低的白蛋白/球蛋白比值與COPD患者的體力活動(dòng)能力受限相關(guān),白蛋白/球蛋白比值低于1.5表明患者可能出現(xiàn)肌肉萎縮,造成活動(dòng)能力下降[20]。上述結(jié)果提示,在COPD患者中需要加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)干預(yù),可監(jiān)測(cè)白蛋白/球蛋白比值來(lái)調(diào)整干預(yù)措施,以確保正常的肌肉質(zhì)量。

在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)分析中,Logistic回歸分析被廣泛應(yīng)用于影響因素研究,然而其只關(guān)注結(jié)局事件是否發(fā)生,并未考慮到出現(xiàn)該結(jié)局在時(shí)間上的變化,即無(wú)論結(jié)局事件發(fā)生在隨訪早期或晚期,均采用統(tǒng)一的處理方式[21]。K-M法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸則在Logisitc回歸的基礎(chǔ)上納入了時(shí)間因素,但二者均排除了發(fā)生興趣事件之前死亡的患者,而競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型考慮了發(fā)生興趣事件前死亡的患者[22],能夠更準(zhǔn)確地評(píng)估興趣事件累積發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用K-M法和競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析了COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的累積發(fā)生率,結(jié)果顯示K-M法會(huì)高估營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率,這與K-M法未考慮競(jìng)爭(zhēng)事件有關(guān),與既往相關(guān)的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)論一致[23]。俞洪[7]回顧97例COPD患者的臨床資料,通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良危險(xiǎn)因素包括一年內(nèi)急性加重的次數(shù)、是否使用呼吸機(jī)、合并疾病種類,由于該模型未考慮時(shí)間變化,因此結(jié)果與本研究存在差異。本研究發(fā)現(xiàn),在Cox回歸分析和競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析中,單因素和多因素的差異變量均一致,總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Logistic回歸計(jì)算了特定指標(biāo)的瞬時(shí)風(fēng)險(xiǎn),忽略了個(gè)體疾病發(fā)生時(shí)間可能受到其他因素的影響,而K-M法和Cox比例無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)存在的情況下興趣事件的影響因素和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此從統(tǒng)計(jì)方法的角度來(lái)看,有必要考慮患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的時(shí)間,將患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良之前死亡作為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn),以探究在時(shí)間因素和競(jìng)爭(zhēng)事件干擾下COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的影響因素和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定局限性：首先,這是一項(xiàng)回顧性研究,缺少某些信息,如治療方案、 用藥劑量及用藥周期等,可能存在結(jié)果偏倚;其次,納入的病例是單中心的COPD患者,且樣本量較小;最后,因本研究是首次嘗試使用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)COPD患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,今后仍需開(kāi)展多中心、大樣本量研究來(lái)驗(yàn)證該模型,以獲得適用于廣泛人群的預(yù)測(cè)指標(biāo)和模型。

綜上,總蛋白<63.7g/L、前白蛋白<17.4mg/dL和白蛋白/球蛋白比值<1.5是COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的預(yù)測(cè)因素。當(dāng)死亡作為競(jìng)爭(zhēng)事件出現(xiàn)時(shí),競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型比與K-M法和Cox回歸模型更適用于評(píng)估COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的累積發(fā)生率。本研究首次通過(guò)建立競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型探索COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的影響因素和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),這些結(jié)果可以更客觀地評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)并為臨床決策提供參考價(jià)值。