小兒咳嗽變異性哮喘標準治療后停藥1年復發的影響因素及其交互效應

馬曉紅 曹賦 歐遠貴 鄧燕藝

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)屬于臨床常見呼吸系統疾病,以咳嗽為唯一或主要臨床表現,不伴明顯喘息的一種特殊類型哮喘[1-2]。CVA多發于兒童時期,約占兒童哮喘的35.4%[3],近年來其患病率呈逐年增長趨勢[4]。β受體激動劑、茶堿類藥物、糖皮質激素等多藥聯合規范治療可有效改善患兒病情,減少咳嗽發作,但規范治療停藥后易出現復發現象[5]。小兒咳嗽變異性哮喘復發會提升患兒發展為典型哮喘的概率[6-7]。雖然目前已有研究證實,咳嗽變異性哮喘臨床發生受到自身發育因素、環境因素、遺傳因素等多種因素的影響[8-11],但鮮有報道分析CVA患兒標準治療停藥1年的復發情況[12-14]。因此,本研究將分析影響CVA標準治療停藥1年復發的危險因素,并探究其交互效應,為防復發提供依據。

資料與方法

一、資料來源

回顧性分析2018年1月-2020年1月玉林市紅十字會醫院收治的167例CVA患兒的臨床資料及隨訪結果。納入標準：①符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[15]中CVA診斷標準。②年齡3-12歲。③均經過規范治療,病情穩定后停藥。④臨床資料保存完整。⑤隨訪時間≥2年,且隨訪資料完整。⑥入院前未接受過激素類藥物治療或其他治療。排除標準：①存在先天性呼吸系統發育異常。②普通型小兒哮喘。③合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺纖維化等肺部疾病。④支原體感染、肺炎衣原體感染等其他原因所致慢性咳嗽。本研究已征得醫院醫學倫理委員會批準[2023年論文(5)號],并在隨訪時征得患兒監護人知情同意。

二、方法

1. 治療方法

所有患兒均接受吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids, ICS)規范治療(療程≥6個月,根據患兒CVA緩解情況停藥),根據病情增加β2受體激動劑,具體方法參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[15]。

2. 隨訪及分組

對患有CVA且經規范治療停藥的167個兒童進行定期隨訪,按照患兒2年隨訪結果,將CVA標準治療后停藥1年復發的患兒納入CVA復發組,未復發患兒納入CVA未復發組。患兒相關隨訪資料、數據由專業培訓醫務人員對所選病例進行電話隨訪,采用問卷形式進行調查收集。隨訪內容包括兒童的基本情況、兒童病史及家族史以及環境暴露情況等。

3. 觀察指標

統計并分析所有患兒基線資料,包括性別、年齡、體質指數、病情程度、療程、過敏性疾病家族史、反復呼吸道感染病史以及有無過敏性鼻炎、過敏性皮炎、食物過敏、吸入過敏、螨蟲過敏、霉菌過敏、被動吸煙、種植花草和停藥時呼出氣一氧化碳(fractional exhaled nitric oxide,FeNO),并分析聯合用藥情況,包括ICS及ICS聯合β2受體激動劑。觀察經規范治療后停用藥物≥1年患兒復發情況。CVA復發判斷：CVA控制并降級治療或停藥后CVA急性發作,或需實施急救藥物速效β2受體激動劑和短效β2受體激動劑治療每周>2次;咳嗽持續>4周,常在運動、夜間和(或)凌晨發作或加重,以干咳為主,不伴有喘息;臨床上無感染征象,或經止咳和抗感染藥物治療無效[16]。

三、統計學方法

結 果

一、小兒咳嗽變異性哮喘標準治療后停藥1年復發情況分析

167例CVA患兒標準治療后停藥一年復發98例,復發率為58.68%,納為CVA復發組;69例患兒未復發,未復發率為41.32%,納為CVA未復發組。

二、影響小兒咳嗽變異性哮喘復發的單因素分析

影響CVA復發的單因素分析結果(見表1)。CVA復發組患兒反復呼吸道感染病史、變應性鼻炎、過敏性皮炎及FeNO>20.00ppb所占比例顯著高于CVA未復發組患兒,差異均有統計學意義(P<0.05);性別、年齡、病情程度、體質指數、療程、家族史、食物過敏、吸入過敏、螨蟲過敏、霉菌過敏、被動吸煙、種植花草、聯合用藥情況與CVA未復發組比較無統計學意義(P>0.05)。

表1 影響CVA復發的單因素分析[n(%)]

三、影響小兒咳嗽變異性哮喘復發的多因素Logistic回歸分析

以CVA復發為因變量,以反復呼吸道感染病史、變應性鼻炎、過敏性皮炎(有=1,無=0)以及FeNO(>20.00 ppb=1,≤20.00 ppb=0)為自變量,進行回歸分析,分析結果(見表2)。結果顯示反復呼吸道感染、變應性鼻炎和FeNO>20.00 ppb是CVA復發的獨立影響因素(P<0.05)。

表2 影響CVA復發的多因素Logistic回歸分析

四、小兒咳嗽變異性哮喘復發危險因素的交互分析

1. 小兒咳嗽變異性哮喘復發危險因素的相乘交互分析

反復呼吸道感染病史、變應性鼻炎和FeNO三個獨立影響因素兩兩之間的相乘交互不具有統計學意義(均P>0.05)。具體(見表3)。

表3 小兒咳嗽變異性哮喘復發危險因素的相乘交互作用分析

相加交互分析結果顯示,反復呼吸道感染病史與變應性鼻炎(S=2.152, RERI=19.232, API=0.521)、反復呼吸道感染病史與FeNO(S=1.527 ,RERI=6.175,API=0.327)、變應性鼻炎與FeNO(S=1.397 ,RERI=9.663, API=0.276)之間存在相加交互作用。

五、ROC曲線比較影響因素及交互作用對小兒咳嗽變異性哮喘復發的預測價值

ROC 曲線分析結果顯示, 反復呼吸道感染病史與變應性鼻炎、反復呼吸道感染病史與FeNO、變應性鼻炎與FeNO三組指標檢測的預測價值優于單獨檢測(P<0.001)(見表4-6,圖1-3)。

圖1 反復呼吸道感染病史、變應性鼻炎及二者聯合預測CVA標準治療停藥1年復發的ROC曲線分析

圖2 反復呼吸道感染病史、FeNO及二者聯合預測CVA標準治療停藥1年復發的ROC曲線分析

圖3 變應性鼻炎、FeNO及二者聯合預測CVA標準治療停藥1年復發的ROC曲線分析

表4 反復呼吸道感染病史、變應性鼻炎及二者聯合預測CVA標準治療停藥1年復發分析

表5 反復呼吸道感染病史、FeNO及二者聯合預測CVA標準治療停藥1年復發分析

表6 變應性鼻炎、FeNO及二者聯合預測CVA標準治療停藥1年復發分析

討 論

CVA屬臨床常見呼吸系統疾病,臨床主要表現為頑固性、反復性及慢性咳嗽,發病機制與其他典型哮喘類似,與氣道神經調節、遺傳學因素、免疫學因素及環境因素有關,若治療不及時可進展為典型哮喘,嚴重影響其預后[18-19]。目前CVA治療可有效控制患者臨床癥狀、減輕氣道炎癥及氣道高反應性、改善肺功能、降低死亡率,但停藥后患兒復發率高[20]。王傲杰等[21]報道哮喘兒規范治療停藥1年以上后復發率高達61.54%。因此分析、控制CVA標準治療后停藥一年復發的危險因素,對降低復發概率,保障患兒健康有重要價值。

本文結果顯示,反復呼吸道感染病史、變應性鼻炎和FeNO>20.00ppb是CVA復發的獨立影響因素并且均是危險因素,與以往文章報道相似[22-23]。變應原刺激患兒部位時皆可誘發病理學變化,促使Th1/Th2失衡,致使炎癥因子分泌增多,導致微血管擴張,引起炎癥細胞浸潤、氣道黏膜水腫,促使管腔內分泌物增多引起CVA,故CVA控制不佳復發往往與變應性鼻炎密切相關[24-25]。停藥時FeNO水平反映嗜酸性粒細胞性氣道炎癥,可判斷疾病對皮質類固醇治療產生反應的可能性,而高FeNO水平能預測CVA失控的可能性,判斷復發的可能性[26]。呼吸道反復感染可能誘發氣道炎癥及氣道高反應再次發生[27],并且會導致痰液中性粒細胞及其溶解釋放的胰肽酶E增多[28],加重咳嗽,出現復發。

CVA標準治療停藥一年后復發是由多種因素所決定的,而這些因素對CVA復發的影響有時又不都是獨立的。通常采用相乘交互模型預測不同因素是否存在交互作用,但模型中的乘積項無統計學意義不能說明沒有生物學交互作用,還應進一步采用相加交互模型進行檢測[29]。本研究通過Logistic回歸分析對反復呼吸道感染病史、變應性鼻炎以及FeNO水平的相乘交互作用進行分析,結果未發現三者之間存在相乘交互作用。進一步的相加交互作用分析顯示,反復呼吸道感染病史與變應性鼻炎、反復呼吸道感染病史與FeNO、變應性鼻炎與FeNO之間交互作用指數S分別為2.152、1.527、1.397;它們之間的交互作用歸因比API分別為0.521、0.327、0.276;它們的交互作用超額相對危險度RERI分別為19.232、6.175、9.663,這說明反復呼吸道感染病史與變應性鼻炎、反復呼吸道感染病史與FeNO、變應性鼻炎與FeNO間存在相加交互作用,并且為協同作用。這提示對于咳嗽變異性哮喘患兒來說,標準治療后停藥一年有反復呼吸道感染病史、變應性鼻炎和FeNO>20.00ppb兩個及兩個以上因素同時出現時,會增加復發風險。ROC曲線分析結果表明兩兩聯合監測對CVA復發的預測價值優于單獨監測。分析其原因,變應性鼻炎是一種氣道炎癥且早期研究表明,變應性鼻炎與哮喘為同一氣道同一種疾病;而FeNO的含量可評估氣道炎癥的嚴重程度,當機體處于氣道疾病引發的炎癥狀態時,FeNO的含量會增高;反復呼吸道感染會破壞氣道粘膜壁,使氣道重塑,氣道高反應性表現;這三者均作用于氣道,它們之間有一定的聯系及影響,可解釋其具有交互作用。因此對危險因素實施預防性干預,降低危險因素間交互作用,對降低CVA復發概率有重要價值。

綜上所述,有反復呼吸道感染、變應性鼻炎和FeNO>20.00ppb均是影響CVA標準治療后停藥1年復發的影響因素,且兩兩因素間有正向交互作用,兩者并存時可使CVA標準治療后停藥1年復發風險增加。但本研究樣本選取有限,研究結果可能存在一定偏倚,仍需擴大樣本,進行多中心研究,進一步證實CVA復發的危險因素及危險因素的交互作用,此外還應更加詳細的隨訪記錄患者停藥后的復發危險因素發生情況,確定具體發生時間,以便全面地分析危險因素影響CVA復發的關系。