細支氣管腺瘤/纖毛黏液結節狀乳頭狀腫瘤1例臨床病理學分析

王全芝 田紅艷 田慧玲

肺細支氣管腺瘤(bronchiolar adenoma,BA)/纖毛黏液結節狀乳頭狀腫瘤(ciliated moconodular papillary tumor,CMPT)是2018年提出的具有潛在惡性或良性的少見腫瘤,現就1例肺細支氣管腺瘤的病例進行分析,觀察患者影像學表現、細胞學形態、組織結構、免疫組化及分子病理學特點,結合國內外文獻,總結細支氣管腺瘤臨床工作中的鑒別診斷要點,及研究中存在的問題。

病例資料

患者,女,61歲。因“半年前受涼后反復出現陣發性咳嗽,咳白色粘痰”于2021年8月入院,既往體健,體檢：胸廓對稱,雙肺呼吸動度及語顫對稱,叩診呈清音,雙肺呼吸音粗,無啰音。血常規 白細胞3.02×109/L,腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、前列腺特異性抗原(PSA)、糖類抗原19-9(Ca19-9)及甲胎蛋白(AFP)均在正常范圍內,胸部CT 左肺下葉異常密度灶(見圖1)。術中見腫物位于左肺下葉后基底段,腫物約2 cm×1.5 cm大小,無胸膜凹陷,遂決定行左肺下葉腫物楔形切除術。

圖1 CT平掃：左肺下葉磨玻璃結節灶,呈“巢樣”(箭頭所示) 圖2 腺腔型,纖毛柱狀上皮為主 (HE染色×100) 圖3 CK5/6腔面上皮陰性,基底細胞陽性(×100) 圖4 NapsinA：Ⅱ型肺泡上皮表達,基底細胞陰性(×100) 圖5 TTF-1腔面上皮及基底細胞陽性(×100) 圖6 P63基底細胞陽性,腔面上皮陰性(免疫組化EnVision法,×100)

病理檢查：楔形切除肺組織一塊,大小5 cm×3 cm×1 cm,一側為鋼絲吻合緣,長7 cm,距吻合緣1 cm見一腫物,大小2 cm×2 cm×1 cm,切面實性,灰白、灰黑色,局部見小囊腔,囊腔直徑0.1～0.2 cm,質中等。鏡下觀察：胸膜下見腫物,上皮排列呈腺管和乳頭狀,腺腔大小不等,大腺腔見纖毛柱狀上皮及散在杯狀細胞,腔面上皮下見基底細胞,腔內見粘液及脫落上皮;小腺腔由扁平或低柱狀上皮構成,單層排列,具有輕度異型性,腔內含少量粘液。間質見血管擴張,纖維組織增生及慢性炎細胞浸潤。免疫組織化學染色：大腺腔腔面上皮TTF-1弱陽或陰性,Napsion-A、CK5/6、P63陰性,基底細胞TTF-1、CK5/6、P63陽性;小腺腔上皮Napsin-A、TTF-1陽性,CK5/6、P63散在陽性(見圖2～6)。

病理診斷：細支氣管腺瘤(BA)

治療及隨訪：患者術后未做特殊治療,恢復良好,隨訪1年未見復發轉移。

討 論

BA/CMPT是2018年提出的新命名腫瘤[1],由描述性診斷纖毛粘液結節性乳頭狀腫瘤名稱發展而來,歸入WHO第五版上皮性腫瘤-腺瘤類。此類疾病研究主要由病理醫生研究發現,影像學醫生及胸外科醫生認識較少,病人多無癥狀,在查體中偶然發現[2]。

影像學表現為胸膜下磨玻璃結節影或實性結節影,多小于2 cm,邊緣毛刺和空泡癥多見。鑒別診斷：(1)GGO型BA主要與原位腺癌及微浸潤癌鑒別,BA更易出現邊界模糊,不均質毛玻璃影,多是由基質中纖維組織增生及淋巴漿細胞彌漫浸潤引起。(2)實性結節型BA與浸潤性腺癌鑒別,浸潤性腺癌進展更迅速,更容易出現毛刺癥、分葉癥,胸膜牽拉,部分粘液腺癌顯著強化時與BA鑒別困難,可以參考腫瘤標志物指標[3-4]。

病理學BA分為近端型和遠端型[5],近端型BA主要由纖毛柱狀上皮、粘液杯狀細胞、基底細胞構成,腔面細胞CK7、MUC4等陽性,基底細胞TTF-1、CK5/6、P63陽性,分子檢測以BRAF突變最多見;遠端型腔面細胞扁平,基底細胞CK5/6、P63陽性,散在分布,Ⅱ型肺泡上皮細胞及Clara細胞Napsion-A、TTF-1陽性,分子檢測EGFR突變多見;間質見增生的血管及纖維組織,淋巴漿細胞浸潤[6]。

鑒別診斷：(1)原位腺癌 兩者通過臨床表現及影像學診斷無法鑒別,多表現為肺毛玻璃結節影,查體等偶然發現,但鏡下原位腺癌缺乏粘液細胞及粘液湖,缺乏基底細胞及炎細胞浸潤。(2)磨玻璃型早期肺癌伴發細支氣管腺瘤樣增生 術中速凍診斷為浸潤性腺癌,造成過度治療,其診斷要點是腺管狀腺體,細胞異型性不明顯,具有基底細胞等雙層結構。仍難診斷病例行術中免疫組化CK5/6、P63等幫助診斷[7]。(3)粘液腺癌 與近端型BA都由粘液上皮構成,術中速凍診斷困難,主要區別是：BA具有更加復雜的背景,如擴張的血管,增生的結締組織,灶性炎細胞浸潤等,腔面上皮仔細查找可見基底細胞及少量纖毛柱狀上皮;粘液腺癌肺泡腔結構保存完好,易沿肺泡腔跳躍式浸潤,纖維間質增生不明顯。若診斷仍有困難,可標記術中免疫組化,用一步法CK5/6、P63、CK7等明確診斷[8]。(4)高分化粘液表皮樣癌 該腫瘤由鱗狀上皮細胞、中間型細胞及粘液上皮細胞構成,與近端型BA鑒別困難。粘液表皮樣癌診斷要點,多位于支氣管腔或支氣管周圍,基底層細胞多層,具有輕度異型性,可見由中間型細胞或鱗狀細胞構成的實性細胞巢,浸潤性生長。

BA病理學專家多認為是良性、潛在惡性的腫瘤,高立永等[9]研究4例肺楔形切除患者,其中兩例伴BRAFV600E突變,隨訪2～67個月無復發轉移。有個別病例BA惡變為腺癌的報道。2021年Han等[10]報道1例BA與周邊粘液腺癌有相同KRAS突變,考慮BA惡變為粘液腺癌;2021年Wang等[11]報道1例中央為經典BA,免疫組化顯示P40、CK5/6陽性,周邊為浸潤性腺癌,P40、CK5/6陰性,兩處同時檢測到EGFR21外顯子突變。本例病人呈良性經過,隨訪未見復發轉移。

BA/CMPT為新發現命名的腫瘤,國內外文獻報道的病例總數不超過90例,患者多無癥狀,CT掃描偶然發現,多位于雙肺下葉,現在多數學者認為良性或惡性潛能的腫瘤,缺乏長期隨訪依據,認識不夠深入,其生物學性質有待進一步觀察。