急性進(jìn)展型隱源性機(jī)化性肺炎1例

張海寧 崔曉陽(yáng) 黃琳娜 顧思超

隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的一個(gè)亞型,是指沒有明確致病原(如感染)或其他臨床伴隨疾病(如結(jié)締組織病)所出現(xiàn)的機(jī)化性肺炎。目前臨床分型中經(jīng)典型COP最為常見,其他的變型有局灶性COP、急性進(jìn)展型COP、瘢痕性COP及急性纖維素性COP[1],變型相對(duì)少見,尤其是急性進(jìn)展型COP,國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。現(xiàn)將中日友好醫(yī)院收治的1例急性進(jìn)展型COP臨床特點(diǎn)報(bào)告如下。

病例資料

一、外院診治過(guò)程

患者女性,65歲,既往體健,無(wú)吸煙史,有飲酒史,無(wú)粉塵及化學(xué)物質(zhì)吸入史。因活動(dòng)后呼吸困難10余天于2023年3月2日入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,查體未見明顯陽(yáng)性體征,血常規(guī)、降鈣素原未見異常,C-反應(yīng)蛋白 37.45mg/L,血?dú)夥治?未吸氧)示氧合指數(shù)(P/F) 367mmHg,胸部CT示雙肺胸膜下分布為主的多發(fā)結(jié)節(jié)、實(shí)變影,內(nèi)見支氣管氣相,右下肺為著(見圖1)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“肺部感染”,給予廣譜抗生素抗感染治療7天后無(wú)效,患者呼吸困難進(jìn)行性加重,不能耐受平地行走,需持續(xù)吸氧,P/F降至206mmHg,胸部CT示雙肺胸膜下分布為主的多發(fā)結(jié)節(jié)、實(shí)變影較前范圍擴(kuò)大(見圖2)。

圖1 (2023年3月2日)胸部CT示雙肺胸膜下分布為主的結(jié)節(jié)、實(shí)變影,內(nèi)見支氣管氣相,右下肺為著

圖2 (2023年3月8日)胸部CT示右肺胸膜下實(shí)變影范圍較前擴(kuò)大

二、我院診治過(guò)程

患者于3月9日入住我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,血常規(guī)、PCT正常,CRP 95.21mg/L,血?dú)夥治?經(jīng)鼻高流量濕化氧療,吸氧濃度0.5)示P/F 131mmHg。胸部CT示雙肺胸膜下多發(fā)實(shí)變進(jìn)一步加重。當(dāng)天出現(xiàn)發(fā)熱,Tmax 38.2℃,行床旁氣管鏡檢查,肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)送檢病原微生物二代測(cè)序(next generation sequencing,NGS)結(jié)果提示：肺炎鏈球菌(序列數(shù)78)、酪黃腸球菌(序列數(shù)14)、光滑念珠菌(序列數(shù)982)、煙曲霉(序列數(shù)26),甲型流感病毒(序列數(shù)28947)。根據(jù) BALF NGS結(jié)果給予哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑、奧司他韋抗感染治療。但患者仍有反復(fù)發(fā)熱并伴有呼吸困難進(jìn)行性加重,3月15日復(fù)查胸部CT明顯進(jìn)展(見圖3)。

圖3 (2023年3月15日)胸部CT示右肺實(shí)變進(jìn)一步加重,內(nèi)可見支氣管充氣征,左肺下葉胸膜下新發(fā)斑片狀實(shí)變影

為行進(jìn)一步呼吸支持轉(zhuǎn)入MICU。入科后予以無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,進(jìn)一步完善相關(guān)輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞 6.39×109/L,淋巴細(xì)胞0.79×109/L,血紅蛋白107g/L,C-反應(yīng)蛋白105.3mg/L,降鈣素原正常,血?dú)夥治鍪綪/F 95mmHg,血沉 83mm/h,鐵蛋白371.1ng/mL,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抗體譜+抗核抗體譜+血管炎抗體譜+肌炎抗體譜未見異常。繼續(xù)給予哌拉西林舒巴坦、伏立康唑、奧司他韋抗感染治療。患者氧合持續(xù)下降,3月16日行氣管插管接有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,P/F 130mmHg。3月17日聯(lián)合靜脈-靜脈體外膜肺氧合(VV-ECMO)支持,并行氣管鏡下右肺下葉后段冷凍肺活檢,病理示支氣管粘膜慢性炎,肺組織、肺泡間隔略增寬,間質(zhì)纖維母細(xì)胞增生,可見Masson小體,伴淋巴細(xì)胞為主的慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),部分肺泡上皮增生,肺泡腔內(nèi)見吞噬細(xì)胞聚集。病理符合機(jī)化性肺炎的表現(xiàn)(見圖4)。根據(jù)臨床資料,診斷為隱源性機(jī)化性肺炎(急性進(jìn)展型)、重癥肺炎(甲型流感病毒、煙曲霉、肺炎鏈球菌)。3月22日予甲強(qiáng)龍80mg qd 靜點(diǎn),5天后患者仍有發(fā)熱,Tmax37.7℃,ECMO支持力度未變的情況下有創(chuàng)呼吸機(jī)的吸氧濃度逐漸由0.5上調(diào)至0.8,床頭胸片提示左肺滲出影增多,考慮原發(fā)病進(jìn)展。3月27日將甲強(qiáng)龍加量至320mg qd,為預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎實(shí)施清醒ECMO支持,予以拔除氣管插管,序貫經(jīng)鼻高流量濕化氧療(high flow nasal cannula,HFNC)及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)(non-invasive positive pressure ventilation,NPPV)交替輔助通氣。患者體溫恢復(fù)正常,自主可咳出較多黃痰,呼吸頻率35-45次/分,每分鐘通氣量18L/min左右。3月27日BALF NGS為鮑曼不動(dòng)桿菌(序列數(shù)3419)及肺炎克雷伯菌(序列數(shù)336),BALF細(xì)菌培養(yǎng)為敏感鮑曼不動(dòng)桿菌及肺炎克雷伯菌,對(duì)哌拉西林舒巴坦敏感。3月30日將甲強(qiáng)龍減量至80mg qd,3月31日復(fù)查胸部CT示右肺實(shí)變較前吸收,左肺大片實(shí)變,較前進(jìn)展,呈現(xiàn)游走性特點(diǎn)(見圖5)。4月3日患者呼吸困難癥狀好轉(zhuǎn),呼吸頻率降至35次/分,胸片提示雙肺滲出影較前吸收。4月6日將甲強(qiáng)龍減量至60mg qd,ECMO支持力度未變的情況下HFNC吸氧濃度由0.8逐漸下調(diào)至0.35,患者可自主進(jìn)食,可在攙扶下保持坐位及站立。4月17日復(fù)查胸部CT示雙肺多發(fā)實(shí)變較前吸收(見圖6)。綜合考慮患者原發(fā)病好轉(zhuǎn),進(jìn)行ECMO試驗(yàn)性脫機(jī),心肺試驗(yàn)(cardiopulmonary test,CPT)通過(guò)。

圖5 (2023年3月31日)胸部CT示右肺實(shí)變較前吸收,左肺實(shí)變較前進(jìn)展,呈現(xiàn)游走性特點(diǎn)

圖6 (2023年4月17日)胸部CT示雙肺磨玻璃影及網(wǎng)格影,斑片實(shí)變較前吸收

圖4 (冷凍肺活檢)支氣管粘膜慢性炎,肺組織、肺泡間隔略增寬,間質(zhì)纖維母細(xì)胞增生,可見Masson小體,伴淋巴細(xì)胞為主的慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),部分肺泡上皮增生,肺泡腔內(nèi)見吞噬細(xì)胞聚集。免疫組化結(jié)果：CK(AE1/AE3) (+) ,CK5/6(+),KP-1(+),α-SMA(+),CD34(血管+),CD20(L26)(少數(shù)+),CD3(+),CD79α(少數(shù)+)。特殊染色結(jié)果：PAS(-),銀染(-),抗酸(-),Masson(+)(HE×200)

于4月18日撤除ECMO,HFNC(吸氧濃度0.7)P/F 183mmHg,并將甲強(qiáng)龍減量至40mg qd。患者呼吸困難逐步緩解,吸氧濃度逐漸下調(diào),4月24日復(fù)查胸部CT示雙肺病變較前進(jìn)一步吸收(見圖7)。至5月5日 HFNC 吸氧濃度降至0.4,復(fù)查胸部CT較4月24日進(jìn)一步吸收(見圖8)。于5月9日將甲強(qiáng)龍減量至36mg qd,此時(shí)患者鼻導(dǎo)管3L/min吸氧條件下可下床行走及康復(fù)鍛煉。5月16日將激素改為潑尼松 45mg qd口服后出院,院外每?jī)芍軠p5mg,預(yù)計(jì)治療時(shí)間半年。出院半個(gè)月后患者可脫氧進(jìn)行基本生活,復(fù)查胸部CT示雙肺胸膜下散在斑片及網(wǎng)格影較前進(jìn)一步吸收(見圖9)。

圖7 (2023年4月24日)雙肺磨玻璃影及網(wǎng)格影較前變化不大,斑片實(shí)變進(jìn)一步吸收

圖8 (2023年5月5日)雙肺斑片實(shí)變及磨玻璃影、網(wǎng)格影較前吸收

圖9 (2023年6月2日)雙肺散在斑片磨玻璃及網(wǎng)格影,以胸膜下為著,左肺上葉支氣管牽拉擴(kuò)張

討 論

急性進(jìn)展型COP常表現(xiàn)為迅速惡化的呼吸衰竭,快速發(fā)展到有創(chuàng)機(jī)械通氣甚至聯(lián)合ECMO支持,臨床表現(xiàn)類似于急性肺損傷或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS),影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)實(shí)變,多分布于雙下肺、支氣管血管束周圍、胸膜下,可單側(cè)或雙側(cè),伴或不伴有支氣管氣相,病理學(xué)特點(diǎn)是可逆轉(zhuǎn)的肺泡內(nèi)纖維增生,主要表現(xiàn)為肉芽組織填充氣腔(肺泡管、肺泡囊和肺泡,偶可累及細(xì)支氣管),肺結(jié)構(gòu)通常正常,鏡下病變均勻一致。需要與影像學(xué)表現(xiàn)為多灶性實(shí)質(zhì)實(shí)變的疾病如重癥肺炎、急性間質(zhì)性肺炎、急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、彌漫性肺泡出血、淋巴瘤、浸潤(rùn)性粘液腺癌等進(jìn)行鑒別。一旦確診,可以用免疫抑制劑和抗炎藥逆轉(zhuǎn)[2,3],建議早期甲潑尼龍500～1000mg/d靜脈沖擊治療,連用3～5天,隨后改為潑尼松1mg/(kg·d)口服。該病死亡率高,通常發(fā)生在住院后的30-50天。

該病人以呼吸困難為首發(fā)癥狀,胸部CT示以下肺、胸膜下分布為主的多發(fā)實(shí)變,由單側(cè)發(fā)展為雙側(cè),抗生素治療無(wú)效,迅速出現(xiàn)呼吸衰竭,病理提示機(jī)化性改變。結(jié)合患者臨床資料,排除結(jié)締組織病、自身免疫病、藥物或環(huán)境物質(zhì)暴露等繼發(fā)因素,考慮急性進(jìn)展型隱源性機(jī)化性肺炎。同時(shí)病人病程中合并甲流感染,相關(guān)研究顯示病毒感染可加重原有肺部病變甚至誘發(fā)新的彌漫肺泡損傷,可導(dǎo)致肺組織纖維增生吸收緩慢,即使感染得到有效控制,但在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)原生肺的通氣和/或彌散功能持續(xù)不改善[4]。因而該病人病情兇險(xiǎn)不僅與急性進(jìn)展型隱源性機(jī)化性肺炎有關(guān),也與甲流感染后進(jìn)一步加重肺部病變及出現(xiàn)肺泡損傷有關(guān)。本病例診療過(guò)程中有幾點(diǎn)值得重視：1.診斷方面：該病人起初無(wú)發(fā)熱,炎癥指標(biāo)不高,肺部病變以胸膜下分布為主的多發(fā)實(shí)變,抗感染治療無(wú)效,肺部病變快速進(jìn)展,部分實(shí)變出現(xiàn)反暈征,此為OP較有意義的影像學(xué)特征之一,應(yīng)考慮到存在非感染因素,積極的尋找肺活檢機(jī)會(huì),獲取組織病理學(xué)證據(jù)。2.病理方面：患者選取的是氣管鏡下冷凍肺活檢,病理示肺泡基本結(jié)構(gòu)尚在,少量肺泡內(nèi)含有Masson小體,取材不甚滿意。究其原因,取材方式上：針對(duì)胸膜下的病變,經(jīng)皮肺穿刺在定位及獲取標(biāo)本大小上更具優(yōu)勢(shì)。取材部位上：右下葉實(shí)變可能與ARDS、墜積等原因有關(guān),因而在新發(fā)磨玻璃影處取材可能更適合。3.治療方面：在肺部感染控制窗內(nèi)應(yīng)早期、大劑量激素短期沖擊。該病人激素起始選擇劑量上比較保守,病情未得到控制。隨后及時(shí)改變治療策略：實(shí)施清醒ECMO預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎,同時(shí)在敏感抗生素的支持下給予激素沖擊治療,最終取得了好的效果。

本病例提示,當(dāng)臨床中遇到快速惡化為呼吸衰竭的肺部陰影以及抗感染治療無(wú)效的疑難病例時(shí),應(yīng)當(dāng)積極的進(jìn)行組織病理學(xué)檢查,可根據(jù)具體情況選擇取材方式：經(jīng)支氣管鏡肺活檢(transbronchoscopic lung biopsy,TBLB)、冷凍肺活檢、CT/超聲引導(dǎo)肺穿刺、胸腔鏡肺活檢、外科肺活檢。針對(duì)急性進(jìn)展型COP,建議早期大劑量激素沖擊治療,同時(shí)積極防控院內(nèi)感染,有條件者推薦清醒ECMO支持,優(yōu)點(diǎn)：保留自主呼吸和咳嗽反射,可以避免呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎;自主進(jìn)食,促進(jìn)胃腸功能恢復(fù),避免腸道菌群紊亂;利于靜脈回流和動(dòng)脈充盈[5-7]。