基于OECD-GLP淺談數(shù)據(jù)互認(rèn)體系MAD及合規(guī)監(jiān)控方案CMP

張澤楷 陳芹芹

摘 要：本文通過(guò)對(duì)OECD-GLP數(shù)據(jù)互認(rèn)體系（MAD）及合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）的介紹，分析了數(shù)據(jù)互認(rèn)體系、合規(guī)監(jiān)控方案、OECD測(cè)試指南、OECD-GLP原則法規(guī)框架和監(jiān)管理念。結(jié)論：作為GLP機(jī)構(gòu)，掌握GLP數(shù)據(jù)互認(rèn)體系及合規(guī)監(jiān)控方案等法規(guī)，理解GLP原則前提條件，從而達(dá)到提升從業(yè)人員GLP理論水平，提高GLP機(jī)構(gòu)自身的運(yùn)營(yíng)管理水平及應(yīng)對(duì)GLP現(xiàn)場(chǎng)評(píng)審的能力。

關(guān)鍵詞： 藥品，化學(xué)品，GLP，數(shù)據(jù)互認(rèn)體系，合規(guī)監(jiān)控方案

DOI編碼：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.15.043

Based on OECD-GLP Discuss Concepts of Mutual Acceptance of Data（MAD） and Compliance Monitoring Programme（CMP）

ZHANG Ze-kai1* CHEN Qin-qin2

（1. Shanghai Jiuwei Zhongbo Quality Technology Service Co.， Ltd； 2. Beijing Wantai Biopharmaceutical Co.， Ltd）

Abstract： This article introduction the Mutual Acceptance of Data （MAD） and Compliance Monitoring Programme（CMP） of OECD， analyzes the regulatory framework and regulatory concepts of the Mutual Acceptance of Data ， Compliance Monitoring Programme， OECD testing guidelines， OECD GLP principles. Conclusion： as a GLP facility， mastering various regulations such as the GLP Mutual Acceptance of Data （MAD） and Compliance Monitoring Programme（CMP）， understanding the prerequisites for GLP principles， in order to improve the theoretical level of GLP among practitioners， enhance the operational management level of GLP facility， and enhance their ability to handle the GLP on-site assessment.

Keywords： drugs， chemicals， Good Laboratory Practice， Mutual Acceptance of Data（MAD）， Compliance Monitoring Programme（CMP）

1 OECD-GLP的起源

經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（Organisation for Economic Co-operation and Development，簡(jiǎn)稱(chēng)OECD）是由全球一些市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)國(guó)家組成的政府間國(guó)際經(jīng)濟(jì)合作組織。OECD秘書(shū)處擁有一支3300名精英組成的團(tuán)隊(duì)，包括經(jīng)濟(jì)學(xué)家、律師、科學(xué)家、數(shù)字專(zhuān)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等[1]。

OECD為了避免在各國(guó)之間化學(xué)品貿(mào)易的非關(guān)稅性壁壘、促進(jìn)非臨床安全試驗(yàn)數(shù)據(jù)的相互認(rèn)可、減少不必要的重復(fù)試驗(yàn)，OECD召集化學(xué)品、醫(yī)藥、生物等方面專(zhuān)家，制定了良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范原則。該原則于1981年作為OECD理事會(huì)決議“關(guān)于化學(xué)品評(píng)估中的數(shù)據(jù)互認(rèn)”的一部分而被OECD采納。GLP實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互認(rèn)前提是：試驗(yàn)數(shù)據(jù)必須產(chǎn)生于符合OECD-GLP原則要求的實(shí)驗(yàn)室[2]。良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范GLP：是有關(guān)機(jī)構(gòu)運(yùn)行以及非臨床健康和環(huán)境安全研究的計(jì)劃、實(shí)施、監(jiān)督、記錄、存檔和報(bào)告的運(yùn)行條件的一套質(zhì)量體系[3]。廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑與飼料添加劑、化妝品、獸藥、工業(yè)化學(xué)管理等。

2 GLP的發(fā)展趨勢(shì)

2.1 GLP的國(guó)際發(fā)展

國(guó)際社會(huì)對(duì)GLP體系的接納程度在不斷增長(zhǎng)，特別是亞洲國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家正不斷加入。截止目前，OECD 38個(gè)成員國(guó)的安全性評(píng)價(jià)資料在MAD體系下已實(shí)現(xiàn)互認(rèn)。由于數(shù)據(jù)互認(rèn)體系MAD具有互惠互利的優(yōu)越性，非OECD成員國(guó)家對(duì)MAD互認(rèn)體系的興趣日益增大。印度和巴西的加盟標(biāo)志著OECD與世界主要新興經(jīng)濟(jì)體的互利合作得到進(jìn)一步加深。2019年3月，泰國(guó)加入OECD-GLP MAD體系，成為第7家MAD全權(quán)履約國(guó)的非OECD成員國(guó)[4]。MAD體系有助于打破各國(guó)在市場(chǎng)上可能出現(xiàn)的非關(guān)稅（技術(shù)性）貿(mào)易壁壘。

2.2 GLP在中國(guó)

中國(guó)目前還不是OECD的正式成員，只是以觀察員的身份接受OECD委員會(huì)的邀請(qǐng)參加GLP工作組會(huì)議。由CNAS派人參與的認(rèn)監(jiān)委GLP代表團(tuán)，已連續(xù)五年參加OECD/GLP工作組年會(huì)[2]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2017年7月發(fā)布最新版本《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，及2023年1月發(fā)布《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》[5]，標(biāo)志著藥品GLP的規(guī)范化和成熟。

3 數(shù)據(jù)互認(rèn)體系（Mutual Acceptance of Data： MAD）

3.1 數(shù)據(jù)互認(rèn)體系（MAD）的經(jīng)濟(jì)效益

化學(xué)工業(yè)（包括：制藥、農(nóng)藥、工業(yè)化學(xué)品、殺生物劑、食品和飼料添加劑以及化妝品）是世界上最大的工業(yè)領(lǐng)域之一，對(duì)政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出了許多挑戰(zhàn)。低效的監(jiān)管將對(duì)環(huán)境、人類(lèi)健康、政府預(yù)算以及全球產(chǎn)業(yè)的持續(xù)增長(zhǎng)產(chǎn)生代價(jià)高昂的影響。每個(gè)國(guó)家的不同監(jiān)管方法和要求，不僅會(huì)給化學(xué)品行業(yè)和政府帶來(lái)巨大的成本，也會(huì)造成貿(mào)易壁壘。

如果各國(guó)的監(jiān)管方法得到協(xié)調(diào)，工業(yè)界就不會(huì)面臨過(guò)多重復(fù)的試驗(yàn)，各國(guó)政府就有了相互合作的共同基礎(chǔ)，非關(guān)稅貿(mào)易壁壘也就減少了，因此OECD數(shù)據(jù)互認(rèn)體系MAD由此誕生。數(shù)據(jù)互認(rèn)體系MAD主要目的是促進(jìn)注冊(cè)資料要求的協(xié)調(diào)一致，避免非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，降低注冊(cè)成本，提高經(jīng)濟(jì)效益。MAD體系為政府和化學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)商對(duì)試驗(yàn)結(jié)果提供信息共享。

MAD是一項(xiàng)多邊協(xié)議，通過(guò)允許在OECD內(nèi)部共享各種非臨床安全測(cè)試研究的結(jié)果，每年為政府和化學(xué)品生產(chǎn)商節(jié)省3.09億歐元。經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織數(shù)據(jù)互認(rèn)體系（MAD）包含了：《經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織化學(xué)品測(cè)試指南》和《經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范原則》。

截至目前，全球已有45個(gè)國(guó)家加入OECD-GLP的MAD體系[6]，包括38個(gè)OECD成員國(guó)和7個(gè)加入MAD體系的非成員國(guó)（7個(gè)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織非成員國(guó)包括：阿根廷、巴西、印度、馬來(lái)西亞、新加坡、南非和泰國(guó)）。一旦加入OECD GLP數(shù)據(jù)互認(rèn)體系（MAD）后，按照OECD測(cè)試方法和GLP原則測(cè)試獲得的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，取得OECD-GLP認(rèn)證，即意味著在指定研究領(lǐng)域可以出具被45個(gè)數(shù)據(jù)互認(rèn)國(guó)（MAD）接收的報(bào)告，實(shí)現(xiàn)“全球通用”。

3.2 MAD體系的法規(guī)框架

MAD體系是由三項(xiàng)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織的理事會(huì)法案組成：

第一：1981年，理事會(huì)關(guān)于在化學(xué)品評(píng)估中相互接受數(shù)據(jù)的決定（1997年修訂）規(guī)定，任何成員國(guó)，根據(jù)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織測(cè)試指南和良好實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐原則（GLP）生成的測(cè)試研究數(shù)據(jù)應(yīng)在其他成員國(guó)接受，用于評(píng)估目的和與保護(hù)人類(lèi)健康和環(huán)境相關(guān)的其他用途環(huán)境[7]。

第二：1989年，理事會(huì)關(guān)于遵守良好實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐原則的決定建議，該建議規(guī)定了通過(guò)政府檢查和研究審計(jì)監(jiān)測(cè)GLP遵守情況的程序，以及監(jiān)測(cè)和數(shù)據(jù)接收機(jī)構(gòu)之間的國(guó)際聯(lián)絡(luò)框架[8]。

第三：1997年，理事會(huì)關(guān)于非成員國(guó)遵守與化學(xué)品評(píng)估中相互接受數(shù)據(jù)有關(guān)的理事會(huì)法案的決定，規(guī)定了非經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織經(jīng)濟(jì)體作為正式成員參與這一體系的分步程序。

3.3 數(shù)據(jù)互認(rèn)體系MAD的前提條件

第一：研究必須根據(jù)OECD測(cè)試指南和OECD GLP原則進(jìn)行；

第二：研究必須在通過(guò)：國(guó)家GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）檢查的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行；

第三：國(guó)家GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）必須通過(guò)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織成功評(píng)估。

如果滿(mǎn)足以上三個(gè)要求，所有OECD成員國(guó)以及MAD的履約國(guó)必須接受研究數(shù)據(jù)。

3.4 MAD 臨時(shí)履約國(guó)和MAD全權(quán)履約國(guó)

3.4.1 MAD 臨時(shí)履約國(guó)

參與MAD體系首先是臨時(shí)履約國(guó)。作為臨時(shí)履約國(guó)期間，成員候選國(guó)和MAD全權(quán)履約國(guó)合作，實(shí)施其合規(guī)監(jiān)控方案。臨時(shí)履約國(guó)意味著，必須接受經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織國(guó)家和MAD全權(quán)履約國(guó)提供的數(shù)據(jù)，如果這些數(shù)據(jù)是在MAD條件下生成的。經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織GLP工作組指定的一個(gè)由三名專(zhuān)家組成的小組，對(duì)臨時(shí)履約國(guó)的GLP合規(guī)監(jiān)控方案進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估后，該小組將結(jié)果報(bào)告給工作組。如果工作組同意，該國(guó)已充分執(zhí)行與MAD相關(guān)的理事會(huì)法案，則經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織理事會(huì)可邀請(qǐng)?jiān)搰?guó)成為MAD理事會(huì)法案的正式成員，并享有與經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織國(guó)家相同的權(quán)利和義務(wù)。

3.4.2 MAD全權(quán)履約國(guó)

一旦一個(gè)國(guó)家完全加入MAD，它就必須接受經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織和其他MAD全權(quán)履約國(guó)在MAD條件下生成的數(shù)據(jù)。同樣，所有經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織國(guó)家以及MAD的全權(quán)和臨時(shí)履約國(guó)必須接受其數(shù)據(jù)，前提是數(shù)據(jù)是在MAD條件下生成的。因此，MAD體系防止了非經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織國(guó)家和經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織國(guó)家之間潛在非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，這些壁壘是由于不同的標(biāo)準(zhǔn)和核查程序而導(dǎo)致的。這也為經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織成員國(guó)的生產(chǎn)商提供了在非經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織成員國(guó)中對(duì)其化學(xué)品進(jìn)行安全測(cè)試的可能性。

3.4.3 非OECD經(jīng)濟(jì)體：如何成為MAD全權(quán)履約國(guó)

第一：非經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織成員國(guó)的政府，向經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織確認(rèn)將成為MAD臨時(shí)履約國(guó)。也就是說(shuō)，為了評(píng)估目的，它同意接受遵守經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織理事會(huì)MAD體系的國(guó)家，根據(jù)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織測(cè)試指南和經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織良好實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐原則在化學(xué)品測(cè)試中生成的非臨床測(cè)試研究數(shù)據(jù)。然而，OECD國(guó)家和MAD全權(quán)履約國(guó)沒(méi)有義務(wù)接受MAD臨時(shí)履約國(guó)提供的數(shù)據(jù)。這是因?yàn)镺ECD尚未成功評(píng)估臨時(shí)履約國(guó)的GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）。

第二：由于臨時(shí)履約國(guó)正在設(shè)立GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP），因此邀請(qǐng)其加入經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織GLP會(huì)議和培訓(xùn)課程工作組，并作為觀察員參與其他MAD國(guó)家的現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估。

第三：一旦臨時(shí)履約國(guó)根據(jù)OECD的指導(dǎo)，制定了合規(guī)監(jiān)控方案，則進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估審計(jì)[13]。

根據(jù)審計(jì)結(jié)果，如果OECD得出結(jié)論，臨時(shí)履約國(guó)的GLP合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）符合OECD理事會(huì)的MAD體系，則該國(guó)將成為MAD的全權(quán)履約國(guó)。作為全權(quán)履約國(guó)，所有經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織成員國(guó)和非經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織成員經(jīng)濟(jì)體的MAD履約國(guó)，必須接受該國(guó)根據(jù)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織試驗(yàn)指南和經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織良好實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐原則生成的所有非臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

4 合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）

為了使各國(guó)政府成為MAD候選國(guó)，參與MAD體系的國(guó)家必須制定GLP合規(guī)監(jiān)控方案。合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）是政府制定的一項(xiàng)特殊方案，旨在通過(guò)檢查和研究審計(jì)，監(jiān)測(cè)其境內(nèi)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的GLP合規(guī)性。該方案中的職責(zé)由GLP監(jiān)督機(jī)構(gòu)執(zhí)行，該機(jī)構(gòu)由政府設(shè)立，負(fù)責(zé)監(jiān)督其境內(nèi)測(cè)試設(shè)施的GLP合規(guī)性，并履行國(guó)家確定的與良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范原則及相關(guān)的其他職能。

4.1 合規(guī)監(jiān)控方案的范圍

CMP范圍包括以下測(cè)試項(xiàng)目的非臨床安全測(cè)試：醫(yī)藥、農(nóng)藥產(chǎn)品、化妝品、獸藥、食品添加劑、飼料添加劑、工業(yè)化學(xué)品。如果合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）的范圍不包括其中一種產(chǎn)品，則其他國(guó)家無(wú)需接受該國(guó)家的測(cè)試研究數(shù)據(jù)。

4.2 合規(guī)監(jiān)控方案 CMP的評(píng)估

目前，雖然大多數(shù)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織國(guó)家都有GLP合規(guī)監(jiān)控方案，但并非所有國(guó)家都進(jìn)行了評(píng)估。經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織國(guó)家和MAD的履約國(guó)，只需接受其合規(guī)監(jiān)控方案CMP已通過(guò)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織評(píng)估的國(guó)家數(shù)據(jù)。

5 結(jié) 語(yǔ)

加入OECD的MAD體系，能使各國(guó)減少不必要的重復(fù)測(cè)試，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互認(rèn)。而參與MAD體系的國(guó)家必須制定合規(guī)監(jiān)控方案（CMP）。通過(guò)梳理，我們更加清晰認(rèn)識(shí)到OECD-MAD實(shí)現(xiàn)互認(rèn)前提：遵循OECD-GLP和OECD測(cè)試指南。理清和掌握OECDGLP原則的各種關(guān)聯(lián)邏輯聯(lián)系，對(duì)于理解OECDGLP監(jiān)管思路，提高GLP機(jī)構(gòu)自身的運(yùn)營(yíng)管理水平有很大的幫助。

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作者簡(jiǎn)介

張澤楷，通信作者，碩士，從事GLP藥事法規(guī)研究及GLP機(jī)構(gòu)運(yùn)營(yíng)管理工作。

陳芹芹，碩士，從事藥物分析與實(shí)驗(yàn)室管理工作。

（責(zé)任編輯：張瑞洋）