1例腎病綜合征患兒他克莫司相關可逆性后部腦病綜合征的藥學監護*

唐樂麗,黃怡蝶,張迅捷,朱琳,李智平

(1.國家兒童醫學中心,復旦大學附屬兒科醫院臨床藥學部,上海 201102;2.廣東省珠海市婦幼保健院藥學部,珠海 519000)

可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)也叫可逆性后部白質腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome,RPLS),作為在各種臨床環境中都可觀察到的一種神經系統疾病,其特征是癲癇發作、頭痛、意識改變和視覺變化,且與神經影像學上的短暫典型病變有關,主要發生在大腦后部[1]。盡管PRES沒有特異性診斷標準,但隨著對該病認識的深入,在適當的臨床情況中(特別是高血壓、免疫抑制劑或細胞毒性治療、腎臟病),臨床醫生應意識到包括頭痛、視覺癥狀、意識模糊和癲癇發作的神經系統綜合征,并安排腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),該檢查通常可用于診斷PRES。

PRES發病率尚不清楚。根據不同的病例報告及病例系列研究,PRES在患有腎臟疾病的兒童中發病率為4%～9%[2]。對于兒科腎臟病醫生以及臨床藥師來說,對PRES的認識和理解很重要。其中,腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)患者因為通常接受鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI),如他克莫司和環孢素治療常伴有高血壓,是常見的可能導致發展的人群。在伴有大量水腫的腎病狀態下,體液潴留和血管通透性增加可能是引發PRES的危險因素[3]。另外T細胞活化和炎性細胞因子的產生已被認為是NS患兒的額外易感因素,特別是在復發期間[4]。

大多數病例系列研究及病例報告顯示,PRES通常為良性疾病,PRES可在去除誘發因素并控制血壓后的數日至數周內完全逆轉[1,5]。筆者通過對1例腎病綜合征患兒治療中發生PRES后,分析PRES發生的原因,提出降壓治療、免疫抑制藥物使用優化建議,為此類患者開展臨床藥學服務提供思路和實踐。

1 病例資料

患兒,男,2歲10個月,身高92.5 cm,體質量16.6 kg。因“發現腎病綜合征2個月余,抽搐伴嘔吐半天”于2022年5月1日入院。

患兒半個月前因眼瞼水腫,后加重,直至雙下肢水腫,2022年2月19日于復旦大學附屬兒童醫院門診尿常規提示尿蛋白3+,血白蛋白16.56 g·L-1,總膽固醇10.33 mmol·L-1,尿量少,為進一步治療,2022年32月22日入院后完善檢查,尿蛋白2+～4+,尿紅細胞8～64/HP,血白蛋白低,膽固醇高,完善自身抗體、血尿串均陰性,EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、巨細胞病毒 (cytomegalovirus,CMV)、肝病篩查、梅毒篩查、Tspot均陰性;故診斷原發性腎病綜合征(腎炎型);患兒病程中有尿量減少,肌酐升高,血肌酐49.7 μmol·L-1,較基礎值35 μmol·L-1,上升1.5倍,故考慮急性腎功能不全(acute kidney injury,AKI)(AKI I期);患兒入院后有咳嗽,查胸部X線片、血常規未見明顯異常,故考慮上呼吸道感染;先后予螺內酯、氫氯噻嗪片、白蛋白、呋塞米利尿;患兒腎炎型腎病,有腎穿刺指征,2022年3月4日腎穿刺活檢病理結果回報系膜增生性腎小球腎炎,于3月4日加用足量潑尼松龍,每次15 mg,po,bid。2022年3月8日出院,出院診斷為:腎病綜合征(原發型,腎炎型,系膜增生性腎小球腎炎)、AKIⅠ期、急性上呼吸道感染。出院后我院門診規律隨訪,足量糖皮質激素治療中,曾自測尿蛋白有1次陰性,其余均1+,血白蛋白、腎功能正常;2022年4月13日門診隨訪尿蛋白2+,患兒足量糖皮質激素治療6周尿蛋白未轉陰,考慮糖皮質激素耐藥,遵醫囑當日加用他克莫司口服,初始劑量為早晚各0.5、0.25 mg,2022年4月22日監測血藥谷濃度低。調整劑量為早晚各0.5 mg,2022年4月29日監測血藥濃度仍然偏低,2022年5月1日他克莫司劑量調整為早晚分別為0.75、0.5 mg。

患兒于2022年5月1日晨起精神萎軟,話語少,肢軟乏力,胃納差,半小時前(11:30)出現雙眼斜視,呼之不應,四肢強直抖動,上肢明顯,面色發紺,當時測體溫37.7 ℃遂來我院。患兒病程中無嘔吐,無明顯頭痛主訴,無腹瀉,無咳嗽,否認外傷。患兒12:15抵達我院發熱門診就診,體格檢查示神志不清,無反應,抽搐持續中,呼吸促,口唇稍發紺,雙瞳孔等大等圓,對光反射遲鈍,皮膚未見皮疹,手足無硬腫;咽紅,雙肺呼吸音粗,未及羅音;心音有力,律齊,心前區未及雜音,心率180次·min-1;全腹軟,臍周無壓痛,麥氏點無壓痛,未及反跳痛,未及異常包塊,腸鳴音不亢進,無疝氣;四肢強直,雙巴氏征陰性。毛細血管再充盈時間(CRT)<2 s。血壓188/124 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。急送搶救室,予開放氣道及靜脈,吸氧,頭孢唑肟抗感染,尼卡地平靜脈滴注降壓,水合氯醛、咪達唑侖止痙,生命體征監測,呋塞米利尿,腎內科急會診等處理,同時完善降鈣素原(procalcitonin,PCT)、白細胞介素(interleukin,IL)-6、凝血功能、血氣分析、肝腎功能、電解質等相關檢查。后抽搐緩解,精神反應差,測血壓最高188/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),尼卡地平維持0.74～1 μg·kg-1·min-1靜脈滴注降壓,血壓波動在135～180/92～144 mmHg,有嘔吐4次,非噴射性,嘔吐物為非咖啡色物,量一般,予禁食補液處理,行急診頭顱CT,提示有改變:提示右頂葉低密度影靜脈竇密度偏高,幕上腦室飽滿;腦溝腦裂明顯。遂轉至兒童重癥監護室(PICU)進一步治療。

急診血常規示白細胞21.15×109·L-1,其余基本正常;肝腎功能、心肌酶、電解質、血氣分析基本正常。入院后體檢:神志清,精神反應差,眼瞼無明顯水腫,四肢無明顯水腫,無出血點。頸抵抗,四肢肌張力增高。入院后繼續尼卡地平降壓治療,完善相關檢查。入院診斷:高血壓急癥;癲癇持續狀態;高血壓腦出血(?);腎病綜合征。

2 主要治療過程

患兒此次因“抽搐、嘔吐”于2022年5月1日19:20入住我院PICU,入院時測血壓188/130 mmHg,尿蛋白3+,血鉀低等,結合患兒頭顱CT、MRI、MRA、腦脊液等檢查,考慮神經系統感染和他克莫司藥物相關副作用不能除外,先后予尼卡地平、氨氯地平及美托洛爾等降壓、抗感染、丙種球蛋白與人血白蛋白對癥支持、甘露醇降顱壓、補鉀糾正電解質紊亂等治療,入病房后他克莫司減量為早晚各0.25、0.5 mg。患兒入病房后無發熱,C反應蛋白正常,病原學陰性,腰穿腦脊液未見異常,腎功能正常范圍內,治療后患兒血壓得到控制,尿蛋白、尿紅細胞逐漸減少,2022年5月6日24 h尿蛋白為0.26 g·d-1(正常參考值<0.14 g·d-1)見表1,原發病得到控制,精神反應可,無再次抽搐,神經系統體征緩解,漸可下床行走。患兒情況穩定后,他克莫司血藥濃度見圖1,逐漸增加他克莫司口服劑量為0.5 mg/0.5 mg(早/晚),1 mg/0.5 mg,1 mg/1 mg,最后劑量為1 mg/1.5 mg,考慮濃度達標不理想,于2022年5月31日加用肝藥酶抑制劑五酯膠囊,與他克莫司同服,提升他克莫司血藥濃度。

表1 入院前和住院期間實驗室檢查結果

圖1 入院前和住院期間他克莫司血藥谷濃度

影像學檢查:2022年5月3日頭顱MRI提示右側腦內多發異常信號(右頂葉為主),炎性病變不除外,幕上腦室飽滿;2022年5月10日復查頭顱MRI較前無改善;2022年5月18日復查頭顱MRI提示腦內異常信號部分吸收,病灶較前明顯縮小,根據患兒發病史、頭顱影像學特點及恢復情況,診斷為RPLS。

患兒于2022年6月7日好轉出院,出院時患兒體溫平穩,無咳嗽,無流涕,無嘔吐,大便正常,無尿頻、尿急、尿痛等癥,出院前一日尿量588 mL。體格檢查:血壓102/60 mmHg,神志清,精神反應可,眼瞼、四肢無水腫,無出血點。頸軟無抵抗,四肢肌力、肌張力正常。出院診斷:癲癇持續狀態;可逆性后部白質腦病綜合征;腎病綜合征(原發性,腎炎型,糖皮質激素耐藥,系膜增生性腎小球腎炎);高血壓;電解質紊亂。

3 討論

3.1他克莫司相關性PRES分析

3.1.1PRES的發生與機制 PRES可能與多種危險因素有關,包括高血壓、細胞毒性藥物、免疫抑制療法、腎臟病以及其他因素(自身免疫性疾病、膿毒癥等)。PRES相關性癥狀有頭痛,突然發作,伴有或不伴有相關神經功能缺損或癲癇發作[6]。癲癇發作在PRES中很常見,高達81%的PRES患者有過癲癇發作[7],并且最常表現為具有復發傾向的全身強直—陣攣發作[8-9]。PRES可出現腦病,在一項研究中,28%患者有輕度混亂或意識障礙等[10]。

血管源性腦水腫被認為是PRES的主要發生機制,一方面是由于不受控制的高血壓,導致腦血管自動調節系統失活引起高灌注和腦血管損傷,進而引起蛋白質和水間質外滲,引起血管源性水腫,而平均血壓高于200 mmHg時會出現不可逆轉的損害[11];另一方面是由于自動調節系統激活導致腦動脈血管收縮,引起低灌注,局部缺血、體液滲漏。兩方面可能共存或交替出現[2]。另一理論認為PRES是內皮功能障礙導致的全身炎癥狀態的結果[12]。而CNI會損傷血管內皮,損害腦動脈的內皮細胞,并隨后導致可能誘發血管源性水腫的血管活性劑的釋放[12]。因而這兩種機制又存在相互關聯。患兒的原發病為腎病綜合征,此次入院前未發現有高血壓,當患兒使用他克莫司后,可能促使血壓驟然升高,腦血管的舒縮平衡被打破,且血管內皮受到損傷,引起血管源性腦水腫,從而引發PRES。

3.1.2他克莫司相關的PRES評估 據報道,免疫抑制藥物是導致PRES的原因之一,包括環孢素、他克莫司等[13-14]。藥物具有復雜的誘發PRES的機制,導致內皮損傷,從而導致水腫[15]。他克莫司誘發PRES與其本身的不良反應(adverse drug reaction,ADR)有關,包括反復感染、高血壓、腎毒性、葡萄糖代謝異常以及神經系統疾病[16]。他克莫司的神經系統副作用包括常引起輕度震顫,在極少數情況下,患者會出現嚴重頭痛、視覺異常和癲癇發作,該綜合征與急性高血壓有關,并類似于高血壓腦病,腦影像學檢查通常可見后部腦白質病。

研究顯示,大多數接受他克莫司治療的PRES患者,血清他克莫司谷濃度在治療范圍內,中位血清他克莫司水平為8.1 ng·mL-1(5.4～27 ng·mL-1)[17];大多數患者他克莫司治療耐受性良好,沒有神經毒性復發;只有1例患者在腦脊液中測量他克莫司水平,結果為42 ng·mL-1,而同期血清水平為6.2 ng·mL-1,提示個體特異質的可能性,表明該藥物在穿過血腦屏障后可能在中樞神經系統中蓄積。他克莫司是多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)1基因(ABCB1)編碼的P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)的底物。PGP為一種多藥外排泵,限制他克莫司在大腦中的分布。但是由于個體基因多態性,這些泵的功能可能失效或降低,導致他克莫司穿過血腦屏障,從而引起神經毒性[18]。患兒按常規劑量給予他克莫司,且監測其血藥濃度還未達標,提示即使血藥濃度在安全范圍內亦可導致PRES的發生。根據Naranjo's評估量表評分5分,為很可能相關ADR。

3.2他克莫司相關PRES藥學監護 PRES的管理包括控制血壓、治療癲癇發作以及消除或減少所有可能的致病因素,糾正液體過載和電解質紊亂。這些癥狀大多數通常在幾周內突然發展,并在適當的管理下消失。及時的診斷和治療是PRES兒童取得良好預后的關鍵。

3.2.1高血壓治療要點與監護 患兒入院后血壓最高188/130 mmHg,且有神經系統功能障礙,表現為精神萎軟,話語少,曾出現雙眼斜視,呼之不應,四肢強直抖動,上肢明顯,面色發紺,持續約30 min的抽搐史,間有嘔吐,符合高血壓急癥的診斷[19]。高血壓急癥是一種與嚴重的高血壓相關的危及生命的疾病。高血壓急癥的管理包括轉入ICU進行治療,以確保監測和支持包括神經系統狀態在內的重要器官。

目前尚無證據指導高血壓急癥患者的最佳降壓率。從臨床經驗來看,在前6～8 h,血壓應不超過計劃降壓的25%,接下來的24～48 h進一步逐漸降低[19-21]。這類患者最終短期血壓目標通常應約為第95百分位[22]。在降壓過程中必須嚴格避免嚴重高血壓的快速正常化,因為它可能比嚴重高血壓本身造成更大的危害,包括由關鍵循環血管床(如腦部和腎臟)自身調節反應導致的永久性神經系統后遺癥、視覺缺陷、心肌梗死和腎功能不全[23]。所以推薦進行持續靜脈輸注的藥物治療,比大劑量靜脈推注更安全。

尼卡地平在治療兒童重度高血壓方面有大量經驗[24]。此患兒入院后入住PICU進行監護,同時維持尼卡地平注射液0.6～1.5 μg·kg-1·min-1持續靜脈輸注給藥,并在第2天加用口服降壓藥。關于口服降壓藥物的選擇,《中國腎性高血壓管理指南2016(簡版)》[25]中關于兒童腎性高血壓建議血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin II receptor blockers,ARB)作為兒童腎性高血壓的首選降壓藥物,因為其不但具有降壓效果,而且能降蛋白尿,而當單藥治療效果不佳時,可以考慮選擇二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)或利尿劑作為二線治療藥物。但考慮到患者使用他克莫司治療原發病有效,尿蛋白正逐漸減少,且有AKI病史,暫不使用ACEI和ARB,以免對腎功能有影響。患兒入院時眼瞼無明顯水腫,四肢無明顯水腫,急診查肝腎功能正常,尿量可,暫不選用利尿劑降壓。所以在靜脈尼卡地平輸注的情況下,2022年5月2日加上同類CCB口服藥物氨氯地平,2.5 mg,q12h,考慮到患兒使用CCB類藥物導致心率過快(高達168次·min-1),且血壓還未穩定控制,2022年5月3日聯合使用β受體阻滯劑美托洛爾,12.5 mg,q12h,逐步調整至早、中、晚各25、37.5、25 mg。《中國高血壓防治指南》(2018年修訂版)關于聯合用藥方案中建議二氫吡啶類CCB+β受體阻滯劑。CCB作用機制:阻斷血管平滑肌細胞上的鈣離子通道發揮擴張血管降低血壓的作用;β受體阻滯劑作用機制:抑制過度激活的交感神經活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發揮降壓作用。CCB具有擴張血管和輕度增加心率的作用,恰好抵消β受體阻滯劑的縮血管及減慢心率的作用,兩藥聯合可使ADR減輕。根據患兒原發病、血壓特點,治療過程中制定個體化降壓方案,以達到快速平穩的降壓。在使用過程中應當關注尼卡地平引起的反射性心動過速,也要了解其可能增加CNI的血藥濃度,所以此患者應當密切監測他克莫司的血藥濃度。

3.2.2他克莫司治療調整分析

(1)原發病的治療與劑量調整 患者原發病診斷為腎病綜合征(原發性,腎炎型,激素耐藥,系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulone-phritis,MsPGN)。根據糖皮質激素耐藥型腎病綜合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)診治循證指南[26]:病理類型為MsPGN時,可參考選用他克莫司治療。2020年國際兒童腎臟病學會[27]推薦應將CNI(環孢素或他克莫司)作為SRNS患兒的一線免疫抑制劑,并在確診后開始使用。KDIGO 2021 腎小球疾病管理臨床實踐指南[28]中關于兒童SRNS,建議使用環孢素或他克莫司作為初始二線治療。

他克莫司的治療窗口很窄[29],可能會使患者面臨毒性風險。由于溶解度差和廣泛的首關效應,他克莫司胃腸道吸收不完全且多變,空腹時吸收的速率和程度最大,此外,其藥動學的個體間差異很高。因此,監測他克莫司濃度非常重要[30]。治療開始后約3 d達到穩定狀態[31]。他克莫司推薦劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1,每12 h 1次,空腹服用,于達穩態后或1周后查他克莫司血藥谷濃度,目標為5～10 ng·mL-1[26]。

他克莫司引起的ADR易導致高血壓,而這是PRES發展的獨立危險因素[32]。對于正使用他克莫司的患者,必須考慮消除這些誘發因素。但在PRES發作后停用CNI并避免重新給藥仍有爭議[4]。在某些病例系列[33]中,劑量減小導致良好的結果,而且大部分隨后的他克莫司治療耐受性良好,沒有神經毒性復發,而另一些則更傾向至少在一段時間內完全停藥[2]。在一項回顧性研究中,3個治療組即停止使用他克莫司治療的患者、繼續使用的患者、換用另一種藥物治療的患者的存活率差異無統計學意義(分別是40%、40%、50%)[34]。如果不能立即停藥,則可以考慮減小劑量。患兒2022年5月1日上午突發抽搐,持續時間約30 min,入院時測血壓180/130 mmHg,頭顱CT提示有改變,不排除他克莫司ADR,入院后調整他克莫司劑量為早0.25 mg,晚0.5 mg,病情較前好轉后再增加他克莫司劑量,使他克莫司血藥谷濃度達標。

他克莫司是細胞色素P450(CYP) 3A4/5酶系的底物,因此,CYP3A抑制劑或誘導劑可引起與他克莫司的顯著的相互作用,從而升高或降低其血藥水平[35]。例如,給予大環內酯類藥物治療呼吸道感染可能發生他克莫司急性中毒。若患者不能避免強效CYP3A抑制劑/誘導劑,則必須密切監測血藥濃度和毒性反應。但也可利用細胞色素酶和藥物的相互作用來降低他克莫司的劑量或增高其血藥濃度。五脂膠囊是五味子提取物的制劑,是國內常用于保護肝功能的中藥之一。通過抑制CYP3A,五脂膠囊可以顯著增加他克莫司的濃度和生物利用度[36-37]。

此患兒在他克莫司調整至較大劑量后谷濃度還未達標的情況下,利用五酯膠囊對CYP3A酶的抑制作用,提高了他克莫司的血藥濃度,使谷濃度達標。

(2)他克莫司用藥教育 他克莫司治療窗窄,ADR較多,個體差異大,因此臨床藥師應教育患者定期監測該藥血藥濃度,目標為5～10 ng·mL-1。另外,不正確的服藥方法會引起血中他克莫司濃度偏低且不規則波動,建議他克莫司每天2次,定時服用,2次間隔12 h;此外,食物會影響他克莫司的吸收,建議空腹服用,也就是至少在餐前1 h或餐后2～3 h服用;建議整粒吞服,溫水送服;而服用他克莫司期間應嚴格避免食用葡萄柚,包括各種含有柚子汁成分的飲品,以免引起藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)。患者服用他克莫司后機體的免疫功能受到抑制,抵抗力下降,可能容易發生感染,所以,在用藥期間患者應積極預防感染,適當體育鍛煉、勞逸結合,注意個人衛生,少去公共場所等人員聚集的地方。他克莫司常見ADR還包括高血壓、腎毒性、神經毒性等,因此,在服用他克莫司期間,患者應定期來醫院就診復診,監測血常規、血壓、腎功能等,積極應對并及時處理。

3.3結論

本例患兒原發疾病為糖皮質激素耐藥型腎病綜合征,他克莫司免疫抑制劑治療,原發病與藥物因素都是PRES易感因素,結合患者腎病綜合征病情好轉、無高血壓病史以及處于他克莫司劑量加量過程中,根據Naranjo's評估量表評分5分,考慮PRES由他克莫司誘導引發的可能性大。針對此類患者,監測血壓情況和監測CNI的血藥濃度始終是防止PRES的發展以及治療兒童腎病的重要策略[38]。而腎病綜合征患者往往需要長期服用免疫抑制劑,因此,此類患者在保證用藥有效性的同時,應警惕其長期用藥的安全性。臨床藥師在治療過程中積極協助醫生進行藥物ADR相關性分析和判斷,并給予用藥建議尤為重要。同時,應對患者進行用藥指導和教育,提高可能發生ADR的認識和自我監測,以避免或減少ADR和用藥錯誤的發生,提高患者長期用藥的安全性。