胃癌并發靜脈血栓栓塞癥的抗凝研究進展*

鄭星月,李煉,武劉蕓,尹琪楠,韓麗珠,雷洋,邊原

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院1.藥學部;2.個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)由肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)等相互關聯的疾病組成。腫瘤是VTE發生的獨立危險因素,癌癥患者患VTE的風險較普通人高4～6.5倍[1],并且癌癥相關血栓(cancer associated thrombosis,CAT)常與各種不良后果有關,包括VTE復發、大出血和早期死亡風險增加[2]。盡管VTE可以預防,但其仍是癌癥患者繼腫瘤進展之后的第二大死因[3]。

在CAT中,原發性腫瘤部位與VTE的發生率密切相關。在常見的胸腔和腹部惡性腫瘤的外科患者中,總體VTE發生率為2.2%,胃癌以4.1%的VTE發生率成為最容易發生血栓的癌癥類型之一[4]。VTE首選的預防與治療方法是使用抗凝劑,抗凝劑包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist,VKAs)、直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant,DOAC)以及低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)。然而,胃癌患者在臨床上需謹慎抗凝,因為與其他實體瘤患者比較,胃癌患者具有更高的出血風險[5]。醫生和患者可能由于恐懼出血事件而放棄使用抗凝藥物,從而導致抗凝不足。因此,胃癌患者的抗凝管理需要充分考慮患者的VTE風險和出血風險,并制定個性化的抗凝方案。基于此,筆者在本文將對胃癌患者VTE的風險因素、風險評估工具以及抗凝管理展開綜述,以幫助醫生更好地識別和管理胃癌患者的VTE風險,提高藥物治療效果和患者的生活質量。

1 胃癌相關VTE的危險因素

血栓形成對癌癥患者具有重大影響,已確定的CAT發生機制包括腫瘤細胞釋放各種促凝物質,激活血小板,以及腫瘤表達改變患者的血小板和白細胞水平,從而導致患者血液高凝狀態[6]。風險因素主要包括患者自身因素、腫瘤因素、胃癌治療因素以及相關生物標志物。

1.1患者自身因素 胃癌并發VTE與患者自身狀態相關。TANIZAWA等[7]研究發現在胃癌患者中女性VTE的發生率更高。此外,高齡、VTE史、糖尿病史、合并貧血等慢性合并癥、身體質量指數(body mass index,BMI)≥25 kg·(m2)-1、一般健康狀態(performance status,PS)評分低,也是胃癌并發VTE的危險因素[8-9]。這些危險因素可單獨存在或合并存在。一項研究發現經歷外科手術的胃癌患者中,麻醉前若美國麻醉師協會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級標準≥Ⅲ/Ⅳ級,往往提示該患者有更高的VTE風險[10]。ASA評分具體見表1。

表1 ASA分級評分系統[11]

1.2腫瘤因素 除了患者的自身情況,胃癌的分期與分型也會影響VTE發生的風險。據統計,臨床分期為Ⅰ、Ⅱ-Ⅳ(M0)和Ⅳ(M1)的患者,VTE事件的2年累計發生率分別為0.5%、3.5%和24.4%,證明晚期胃癌具有更高的VTE發生率[12]。BLOM等[13]報道,與沒有晚期轉移的患者比較,有遠距離轉移的實體腫瘤癌患者的VTE風險的調整后的比值比(odds ratio,OR)為19.8。還有研究顯示,相比其他病理類型,病理類型為腺癌的患者發生VTE的風險更大[14]。

1.3胃癌治療因素 胃癌患者的治療主要包括手術、化學治療(化療)以及放射治療(放療)等治療手段,患者的高VTE率可能與治療方案有關(包括化療,手術或者靜脈導管)[15]。由于早期胃癌易發生淋巴結轉移,因此外科手術治療是胃癌患者的治療方式[16]。手術是胃癌患者發生VTE的重要危險因素,并且VTE已被證明是接受腹部及盆腔手術的癌癥患者術后30 d內的最大死亡原因,其風險在胃癌患者術后第1個月內最高,OR為11.4[17]。除手術外,化療方案帶來的影響也不可忽視,在一項包括1 002例晚期食管胃癌患者的隨機試驗中[18],吉西他濱聯合鉑類化療患者血栓的發生率為10.2%。接受順鉑化療組合的VTE發生率可高達15.1%[19]。另外,中心靜脈置管也會導致胃癌的VTE風險增加[7]。

1.4相關生物標志物 CAT的發病機制非常復雜,腫瘤可增加血液循環中血小板和白細胞的數量,進而通過形成中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophil extracellular traps,NETs)或釋放組織因子(tissue factor,TF)增加VTE形成的風險[6]。腫瘤還可釋放細胞外囊泡 (EV)、polyphosphate 以及 podoplanin,激活凝血因子Ⅻ和血小板,進一步增加血液高凝狀態[6]。

胃癌患者癌癥驅動的凝血途徑的激活使得纖維蛋白原增加,從而形成纖維蛋白并釋放纖維蛋白肽A(fibrinopepide-A,FpA),上述過程通常還伴隨纖維蛋白的降解,降解后生成纖維蛋白降解產物(fibrin degradation products,FDP)和D-二聚體(D-dimer,DD),因此FDP和DD水平可作為胃癌預后、治療反應、CAT形成風險和總體生存的生物標志物[20]。

另外,患者血液的細胞計數也可預測CAT的風險,血小板淋巴細胞比(platelet lymphocyte ratio,PLR)和白細胞增多是影響患者VTE發生的危險因素之一[18,21]。一項隊列研究發現癌癥抗原(carcinoembryonic antigen,CA)19-9、CA 242、CA 72-4、CA 125和術后VTE之間存在相關性。這對預測胃癌患者CAT風險的生物標志物提供新的視角[22]。

2 胃癌相關VTE的風險評估

風險評估模型(risk assessment model,RAM)是一種臨床決策工具,基于RAM的風險預測模型有助于臨床醫師對VTE患者做出適當的抗凝決策。目前已經開發一些RAM可用于識別門診腫瘤患者的VTE風險,根據風險不同對患者進行分層。Khorana評分(以下簡稱為KS評分)廣泛應用于門診腫瘤患者的血栓風險評估。雖然國內外指南[23-25]均建議接受全身治療的實體腫瘤門診患者使用Khorana RAM評分,但最近的研究顯示KS評分區分胃癌患者的性能明顯不佳。在一項包括100例乳腺癌、胃癌、婦科癌和結直腸癌的門診患者中,對Khorana RAM進行外部驗證,結果顯示在預測VTE風險方面,Khorana RAM沒有表現出統計學意義[26]。另一項使用910例胃食管癌和1 299例結直腸癌患者的回顧性分析也得出相似的結論[27]。

3 胃癌患者的抗凝藥物預防

研究表明,在癌癥人群中,VTE可以發生在3種環境中:住院癌癥患者、手術后以及門診化療[28]。因此,醫療工作人員和患者應了解在不同環境下的VTE預防策略,以便在臨床中采取有效的預防措施,從而降低VTE的發生率。

3.1門診患者的血栓預防 胃癌門診患者是否需要常規進行預防性抗凝存在爭議。目前包括美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南[24]和美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)癌癥相關靜脈血栓栓塞疾病指南建議在內的指南將KS評分≥2分定義為高風險患者,而胃癌作為極高風險癌癥類型,使得指南將每例胃癌患者識別為高風險患者。因此在指南推薦中,胃癌患者若無抗凝禁忌,應考慮預防性使用抗凝劑6個月或更長時間。指南推薦的抗凝劑選擇包括DOAC和LMWH。其中,DOAC可選擇阿哌沙班和利伐沙班;LMWH包括達肝素鈉和依諾肝素。但如果沒有明確的出血危險因子,也沒有藥物間的相互作用,高風險門診患者可以在全身化療期間使用阿哌沙班、利伐沙班或LMWH進行血栓預防[29]。

由于大多數的隨機對照研究主要聚焦于癌癥相關VTE,缺乏胃癌患者預防VTE的數據,因此,胃癌患者常規預防血栓所帶來的臨床益處還有待定論。目前有3項大型的隨機研究,包括SAVE-ONCO[30]、PROTECHT[31]以及MALT試驗[32]納入包括胃癌患者在內的實體瘤門診患者,以確定預防抗凝的有效性與安全性。在SAVE-ONCO和PROTECHT的試驗結果中,與安慰藥比較,LMWH可以降低CAT的發生率,大出血的風險無顯著增加,與其他腫瘤類型相比,抗血栓作用在肺癌或胃腸道癌患者中最為明顯,兩項研究中胃癌患者的亞組分析中也沒有明顯增加大出血風險的現象[30-31]。MALT試驗證明LMWH對晚期癌癥患者的存活率產生有利影響[32]。另外兩項研究CASSINI試驗[33]和AVERT試驗[34]納入KS評分≥2的高危門診癌癥患者,分別研究利伐沙班和阿哌沙班的安全性,與安慰劑比較,DOAC雖然能使VTE的發生率降低,但會增加大出血的風險。令人擔憂的是,在AVERT試驗中出現的大出血事件主要發生在胃腸道和婦科癌癥患者。現今缺乏LMWH與DOAC頭對頭的比較,因此基于現有的臨床證據,LMWH對胃癌門診患者更安全,推薦門診胃癌患者使用LMWH。

一項薈萃分析納入了SAVE-ONCO、PROTECHT以及CASSINI的研究結果,以分析原發性門診血栓預防(primary ambulatory thromboprophylaxis,PATP)對胃癌門診患者的臨床意義。薈萃結果顯示,雖然PATP可以降低VTE的發生率[1.26%vs.2.55%;95%CI=(0.25,0.96);P=0.04],但需要治療78例胃癌患者才能預防一次VTE事件[35]。長期使用LMWH需要考慮每日皮下注射帶來的生活不便和高治療成本。因此,盡管指南推薦胃癌門診常規性使用抗凝劑,但臨床中需要更多可靠的臨床數據證明PATP所帶來的益處。若患者需預防抗凝,應優先選擇LMWH作為血栓預防藥物。

3.2住院患者的VTE預防 美國一項2009—2014年的全國研究分析[36],納入胃癌入院患者253 680例,其中,17 831例(7.0%)出現胃腸道出血,10 992例(4.3%)患有VTE,在出現VTE的患者中,49.7%患者被診斷為肺栓塞,其次是下肢深靜脈血栓形成(41.8%)和上肢深靜脈血栓形成(8.54%)。調整轉移性疾病、合并癥以及人口統計學等混雜因素后,VTE仍是住院患者死亡的獨立危險因素。NCCN指南建議[23],若無抗凝禁忌,所有診斷為癌癥或臨床懷疑癌癥的住院患者均應進行VTE預防。推薦的預防性抗凝藥物包括LMWHs(達肝素鈉或依諾肝素鈉)、磺達肝癸鈉及UFH。雖然住院胃癌患者發生VTE的風險增加,但尚未有相關血栓預防的隨機對照試驗的報道,臨床上主要根據指南推薦方案預防VTE。

3.3外科手術患者的VTE預防 手術是癌癥患者發生VTE的獨立危險因素,在一項對癌癥手術患者血栓預防臨床試驗調查中,未經抗凝的患者VTE平均發病率為29%[37]。術后使用LMWH可使VTE發生率降低至4.8%[38]。胃癌患者手術過程中導致的腹膜腹內壓升高可降低靜脈流速峰值,從而促進血栓形成,特別是下肢深靜脈血栓的形成[39],而下肢深靜脈血栓與PE密切相關[40],因此對深靜脈血栓高風險患者適當預防對于減少PE的發生率極其重要。中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南[1]以及NCCN指南[23]建議,行胃腸道惡性腫瘤手術的患者在手術后4周內進行血栓預防,NCCN指南[23]推薦選用LMWH、磺達肝癸鈉或UFH,若患者有抗凝禁忌,建議使用間歇性氣動壓縮裝置或壓縮襪。ASCO指南[24]建議接受手術的腫瘤患者術前開始預防,并在術后4周內使用LMWH。腹腔鏡手術的血栓預防證據較少,一項結直腸癌腹腔鏡手術試驗發現,與1周的治療方案比較,延長抗血栓預防可使3個月內VTE風險降低>70%[41]。胃癌患者行腹腔鏡手術者可考慮延長抗凝時間,但還需相關臨床證據支持。在臨床實踐中,雖然指南推薦患者術后應積極抗凝,但臨床上普遍認為亞洲患者在手術后出現VTE的風險低于西方人群,因此患者術后的預防抗凝并不常見[42]。幾項亞洲臨床研究發現[43-45],相比于單獨使用間歇性充氣加壓裝置(intermittent inflation pressurization device,IPC),胃癌患者術后每日皮下注射依諾肝素40 mg聯合IPC會增加出血風險。基于上述結果,對于接受手術的亞洲胃癌患者,指南意見可能會造成亞洲胃癌患者過度抗凝,因此,LMWH的療效和安全性應重新評估,并進行進一步的臨床試驗,以確定亞洲人VTE的最佳抗凝方案。

DOAC主要在胃、近端小腸(阿哌沙班和利伐沙班)和結腸(阿哌沙班)吸收,進行胃腸道手術切除的患者可能會面臨DOAC吸收不良的風險。近期一項小型DOAC藥動學研究發現,DOAC,特別是Xa因子抑制劑,可以被經歷胃切除手術的胃癌患者充分吸收[46]。但由于臨床數據有限,目前沒有可靠的證據支持胃癌患者使用DOAC用于圍手術期抗凝。

4 胃癌患者的抗凝治療

對于腫瘤患者確診VTE的抗凝治療,基本可分為初始治療、短期治療(≤6個月)、以及長期治療(>6個月)。ASCO指南[24]建議,對于確診VTE的癌癥患者應至少抗凝6個月。在5～10 d的初始治療中,可選擇LMWH、UFH、磺達肝癸鈉或利伐沙班,其中LMWH優于UFH。在6個月以上的長期抗凝中,LMWH、艾多沙班或利伐沙班是第一選擇。6個月后的長期抗凝需要通過定期評估患者確定繼續抗凝的風險效益情況,再決定是否繼續抗凝。兩項隨機試驗比較DOAC與LMWH在癌癥患者中的安全。在HOKUSAI試驗中[47],艾多沙班的大出血率高于達肝素鈉[6.9%vs.4.0%,HR=1.77,95%CI(1.03,3.04)],其中胃腸道癌患者大出血的風險增加尤其高,主要表現為上消化道出血。在Select-D試驗[48]中胃癌使用利伐沙班并未出現出血事件,但利伐沙班組的出血事件主要為消化道出血。兩項隨機試驗[49-50]比較阿哌沙班和達肝素鈉治療CAT的效果,結果均顯示口服阿哌沙班在治療CAT方面不低于LMWH,且不會增加大出血的風險。但兩項研究均未公布胃癌患者的臨床數據,因此阿哌沙班的安全性還有待研究。國際血栓和止血學會(International Society for Thrombosis and Hemostasis,ISTH)指南[51]建議胃癌患者優先使用LMWH,但考慮到長期抗凝治療過程中,DOAC有利于患者的依從性,因此,當患者的治療方案與DOAC沒有藥物相互作用時,在與患者就使用DOAC的出血風險問題充分溝通的基礎上,艾多沙班和利伐沙班仍是可以替代的抗凝藥物選擇。長期抗凝治療的決策應根據定期的風險效益評估來確定。

5 結束語

胃癌患者具有高VTE風險,并且VTE往往以無癥狀的形式出現,易被醫護人員忽略。本文總結胃癌患者VTE發生的相關危險因素以及風險評分,臨床醫護人員應積極與患者溝通,觀察患者的臨床癥狀,早期識別胃癌相關VTE的潛在風險因素并盡早干預,從而改善患者臨床結局。目前國內外腫瘤相關血栓管理的指南推薦患者首選LMWH用于血栓預防與治療。對于住院患者使用LMWH預防血栓不會進一步增加出血風險;對于門診患者,應探索更適合的評分系統對患者進行風險分層;對于外科手術患者,指南建議使用LMWH延長抗凝至術后4周,但亞洲人群的抗凝強度需進一步確定。對于已確診VTE的胃癌患者,首選LMWH藥物進行抗凝治療,但考慮到長期抗凝使用口服制劑有利于患者的依從性,可根據藥物相互作用、藥物成本以及患者偏好綜合決定。總之,相比于其他的實體瘤患者,胃癌患者有著更高的出血率,從而導致臨床上的抗凝預防措施存在矛盾,臨床上關于胃癌患者如何進行 VTE 的預防是目前研究的難點。