2023美國心臟協會癌癥治療相關高血壓科學聲明解讀

韓麗珠,尹琪楠,邊原,呂子彥,黃雪飛,雷洋,陳岷

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)

高血壓在癌癥患者中比一般人群更常見,從抗癌治療開始并持續終身,可能導致癌癥治療中斷,并且增加患心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和死亡的風險[1]。癌癥治療相關高血壓的管理主要依靠醫生臨床經驗,目前尚無試驗數據支持其特定藥物或治療目標[2]。美國心臟協會(American Heart Association,AHA)的科學聲明對抗癌治療相關高血壓的發病機制和臨床管理進行綜述,筆者在本文將對這些內容進行解讀,旨在為我國抗癌治療相關高血壓管理提供借鑒。

1 流行病學

癌癥和CVD是全球發病和死亡的主要原因,其中高血壓是CVD發展的重要危險因素。全球高血壓患者數量持續上升,2019年成人高血壓患者已達13億例。在已知高血壓患者中,近50%的患者血壓控制不理想。癌癥發病率同樣呈上升趨勢,據全球癌癥觀察站估計,從2020年的1 930萬例新發癌癥病例,到2040年將增加至2 800萬例以上。高血壓與癌癥發病風險密切相關,尤其是高血壓患者更容易患腎細胞癌。癌癥患者和癌癥幸存者的高血壓患病率高于普通人群,高血壓也是這些人群中最常見的共病,患病率高達38%。癌癥合并高血壓的高發以及癌癥患者心血管風險增加,很可能是因為存在共同的危險因素和病理生理機制,包括吸煙、糖尿病、慢性腎病、缺乏運動、肥胖、氧化應激和炎癥。此外,許多抗癌藥物通過多種機制導致血壓升高。

2 引起高血壓的抗癌藥物及其潛在機制

多種抗癌藥物可導致高血壓,潛在機制見圖1。

CD47:分化簇47;PI3K:磷酸肌醇3-激酶;VEGF:血管內皮生長因子;VEGFR:血管內皮生長因子受體。

2.1血管內皮生長因子信號通路抑制劑(vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors,VSPIs) VSPIs 通過抑制血管內皮生長因子(vascular endothe-lial growth factor,VEGF)或拮抗酪氨酸激酶受體發揮抗腫瘤作用。代表藥物有貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、達沙替尼、瑞戈非尼、卡贊替尼、侖伐替尼、普納替尼、阿昔替尼、替沃扎尼、凡德他尼、雷莫西尤單抗。主要用于腎細胞癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、胃腸道間質瘤。VSPIs的不良心血管影響中,高血壓最常見,可導致患者血壓持續急劇升高。VSPIs導致高血壓的發病率為20%～90%,并隨VSPIs效力和劑量而變化。一項納入29 000例癌癥患者的薈萃分析結果顯示,VEGF酪氨酸激酶抑制劑組患者患高血壓的相對風險比對照組高3.8倍[3]。VSPIs相關高血壓停藥可逆,因此被認為是治療效果的預測因子。

2.2布魯頓酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制劑 BTK抑制劑代表藥物有伊布替尼、阿卡替尼,主要用于慢性淋巴細胞性白血病、套細胞淋巴癌。伊布替尼有不同程度的促高血壓作用。一項納入562例伊布替尼治療項目研究顯示,71%基線血壓正常患者新發高血壓,83%高血壓患者高血壓進一步惡化[4];薈萃分析顯示,伊布替尼組患高血壓的風險增加2.8倍[5]。BTK抑制劑相關高血壓的機制尚不清楚,但熱休克蛋白70信號通路的減少和磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)依賴性一氧化氮(nitric oxide,NO)生成的抑制可能具有重要作用。

2.3蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體抑制劑如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米,主要用于多發性骨髓瘤。均可導致心血管不良事件,尤其是卡非佐米。在ENDEAVOR試驗(卡非佐米和地塞米松與硼替佐米和地塞米松治療復發或難治性多發性骨髓瘤)中,卡非佐米組高血壓發生率為32%,硼替佐米組為10%[6]。一項70例卡非佐米治療多發性骨髓瘤患者研究中,33%患者出現不良心血管事件,其中91%患者高血壓無法控制[7]。停藥后高血壓可逆轉。蛋白酶體抑制劑通過增加活性氧的產生和抑制抗氧化途徑介導氧化應激。通過與蛋白酶體的20S蛋白水解核心結合,抑制其催化活性,導致細胞內聚集蛋白的累積,從而對腫瘤細胞產生毒性。這也導致心血管不良影響,包括內皮功能障礙和NO生物利用降低。

2.4鉑類化合物 鉑類化合物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)主要用于間皮瘤、睪丸癌、膀胱癌、婦科癌、結腸癌和肺癌。相關高血壓常為遲發反應,可能發生于癌癥治療多年后。一項中位隨訪11年的睪丸癌幸存者研究中,順鉑治療患者高血壓發生率為53%,是對照組的2.3倍[8]。即使在藥物暴露13年后,循環中也能檢測到順鉑,這可能是慢性內皮損傷和功能障礙的原因。循環中鉑濃度的增加與高血壓風險的增加相關。順鉑在腎臟中積累可達到血清濃度的5倍,近端腎小管是順鉑誘導腎損傷的主要部位。順鉑腎毒性呈劑量依賴性,機制包括細胞線粒體損傷、氧化應激、細胞凋亡和NO生物利用度降低。

2.5烷化劑 烷化劑如白消安、異環磷酰胺和環磷酰胺,主要用于血液病和實體器官惡性腫瘤,是與高血壓相關的經典化療藥物,常存在聯用糖皮質激素的混淆因素。白消安可導致高達36%的成年和58%的兒童出現高血壓[9],異環磷酰胺導致癌癥兒童高血壓患病率為15%[10]。接受環磷酰胺治療的乳腺癌患者VEGF濃度降低與內皮功能障礙相關,可以部分解釋環磷酰胺相關高血壓。此外,直接的血管毒性和腎毒性可能促進血壓升高。

2.6鈣調神經磷酸酶抑制劑 鈣調神經磷酸酶抑制劑如他克莫司和環孢素,主要用于干細胞移植后,導致患者高血壓進展或血壓控制不佳。在骨髓移植患者中,環孢素成為主要治療藥物后,高血壓診斷率增加30%～60%[11]。鈣調神經磷酸酶抑制劑可引起廣泛的血管收縮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、氧化應激、內皮素-1生成和交感神經系統活性增加,還抑制NO合成和NO介導的血管舒張。

2.7B型纖維肉瘤(fibrosarcoma B-type,BRAF)/絲裂原活化激酶激酶(mitogen-activated kinase kinase,MEK)抑制劑 BRAF/MEK抑制劑代表藥物有維莫非尼、達拉非尼、康奈非尼、曲美替尼、比美替尼、卡比替尼。常聯合用于BRAF突變的黑色素瘤和結腸直腸癌。高血壓是BRAF/MEK抑制劑最常見的心血管不良事件。薈萃分析顯示,接受BRAF/MEK抑制劑聯合治療患者罹患高血壓率為19.5%,僅接受BRAF抑制劑單藥治療的患者為14%[12]。BRAF/MEK抑制劑相關高血壓可能是由于NO生物利用度降低,抑制BRAF和MEK,上調黑色素瘤細胞中分化簇47(cluster of differentiation 47,CD47)的表達,CD 47通過血栓反應蛋白-1抑制NO/cGMP信號通路,導致NO生物利用度降低,引起血管收縮和血壓升高。

2.8雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑 哺乳動物mTOR抑制劑代表藥物有依維莫司和西羅莫司,主要用于腎細胞癌、乳腺癌和胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor,PNET)。依維莫司用于轉移性腎細胞癌患者,高血壓發生率為10%[13]。對腫瘤細胞的體外研究表明,mTOR抑制導致VEGF分泌減少。因此,mTOR的抑制可能具有類似于VSPIs的促高血壓作用。依維莫司與VSPI侖伐替尼聯用高血壓發生率為41%,重度高血壓發生率14%[13]。

2.9轉染重排(rearranged during transfection,RET)激酶抑制劑 RET激酶抑制劑塞普替尼用于甲狀腺癌,43%患者發生高血壓,21%患者血壓>160/100 mmHg[14]。在ARROW試驗(高選擇性RET激酶抑制劑普拉替尼治療甲狀腺癌、非小細胞肺癌和其他晚期實體腫瘤患者的1/2期研究)中,21%接受普拉替尼治療的患者發生高血壓[15]。RET激酶抑制劑促高血壓作用的機制尚不清楚。

2.10聚ADP-核糖聚合酶抑制劑 聚ADP-核糖聚合酶抑制劑中僅尼拉帕利與促高血壓作用相關。在NOVA(尼拉帕利對鉑敏感復發性卵巢癌的維持治療)試驗中,19%接受尼拉帕利治療患者發生高血壓,安慰劑組為5%[16]。在NORA試驗(尼拉帕利與安慰劑用于鉑敏感卵巢癌患者的維持治療研究)中,尼拉帕利治療組11%出現高血壓,而安慰劑組僅1%[17]。當尼拉帕利聯合VSPI貝伐珠單抗治療卵巢癌時,56%患者發生高血壓[17-18]。尼拉帕利誘發高血壓的機制尚不清楚。

2.11內分泌治療(抗雄激素/芳香化酶抑制劑) 促性腺激素釋放激素激動劑直接抑制雄激素的生成和信號傳導,與不良心血管影響相關,包括血脂水平升高、胰島素敏感性降低和肥胖。雄激素合成抑制劑阿比特龍、亮丙瑞林和雄激素受體拮抗劑恩扎盧胺都與高血壓有關。阿比特龍通過抑制細胞色素P450酶抑制睪酮的生成,從而導致鹽皮質前體累積,具有促高血壓作用。恩扎盧胺誘發高血壓的機制尚不清楚。一項納入8 660例前列腺癌患者的薈萃分析評估阿比特龍和恩扎盧胺的心血管毒性,高血壓和重度高血壓發生率與安慰藥組分別為15%和4%,阿比特龍組分別為26%和7%,明顯更高;與安慰藥(分別4%和2%)比較,恩扎盧胺(分別為11%和5%)的結果相似[19]。

芳香化酶抑制劑包括非甾體類(阿那曲唑和來曲唑)和甾體類(依西美坦),與心血管風險之間的關系存在爭議,一些研究發現其高血壓風險及心血管相關死亡增加。給予阿那曲唑、來曲唑、依西美坦后高血壓發生率分別為13%,8%和10%。

2.12用于癌癥管理的輔助治療 癌癥的輔助治療藥物也可能導致不良的血壓影響。皮質類固醇可以單獨或在其他促高血壓治療中引起血壓顯著升高。外源性促紅細胞生成素和非甾體抗炎藥經常導致血壓升高。

3 癌癥治療相關高血壓的診斷與管理

高血壓是癌癥患者治療期間和治療后心臟毒性和心血管事件的一個主要危險因素。因此,確定診斷和治療的閾值尤為重要。首先需要準確測量血壓,測量前注意控制癌癥患者疼痛和焦慮。條件允許的情況下初次血壓升高時進行24 h動態血壓監測。若需長期頻繁測量血壓,如開始VSPIs治療或調整劑量期間,使用經校驗的設備進行家庭血壓監測。啟動促高血壓抗癌治療前必須進行基線測量。

當前我國和主要的國際高血壓臨床實踐指南對于高血壓的定義為收縮壓(systolic blood pressur,SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg[2-5],其中2018年 歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)建議BP正常高值[SBP 130～139 mmHg和(或)DBP 85～89 mmHg]合并ASCVD風險>10%或確診CVD、慢性腎衰竭或糖尿病,考慮進行藥物治療[4]。2017年美國心臟病學會(American College of Cardiology,ACC)/AHA 將高血壓定義為SBP≥130 mmHg和(或)DBP≥80 mmHg[6]。癌癥患者的高血壓是一種特殊情況,血壓高可能是暫時的,也可能是由于治療引起的,但發病更突然,可能導致終末器官損傷和其他并發癥。難以控制的高血壓也可能導致癌癥治療無法進行。因此,國際心臟腫瘤學會(International Cardio-Oncology Society,IC-OS)建議癌癥治療相關高血壓診斷閾值為血壓>130/80 mmHg;血壓>130/80 mmHg合并心血管疾病、蛋白尿腎病或糖尿病以及血壓≥140/90 mmHg應啟動降壓治療;血壓>180/110 mmHg建議暫?；蛲七t與高血壓相關的癌癥治療,直到BP<160/100 mmHg。緊急高血壓反應定義為與急性高血壓介導的器官損傷相關的極度血壓升高,包括高血壓腦病、可逆性后部腦病綜合征、視乳頭水腫、卒中、心肌梗死、急性失代償性心衰、主動脈夾層和急性腎損傷,其處理同血壓>180/110 mmHg,在權衡利弊恢復癌癥治療前,除控制血壓外還需控制高血壓并發癥。過度高血壓反應的患者,如SBP升高>20 mmHg和(或)平均動脈血壓升高>15 mmHg,需要特別注意,可能血壓急劇升高并出現臨床后果[7]。

AOBP:門診自動血壓測量;ABPM:動態血壓監測;ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑;ARB:血管緊張素受體拮抗劑;ASCVD:粥樣硬化性心血管疾病;BP:血壓。

4 總結與展望

癌癥治療相關高血壓,尤其是由VSPIs和蛋白酶體抑制劑引起的高血壓停藥后可逆。癌癥治療之前、期間和之后血壓控制都非常重要,鼓勵進行家庭血壓監測。未來癌癥合并高血壓的研究方向包括關于高血壓和癌癥常見危險因素,抗癌治療期間和之后血壓監測的最佳策略,以及癌癥治療相關高血壓的診斷和管理。需要探討癌癥治療相關高血壓的分子機制,以便在優化癌癥治療的同時減少心血管毒性。