多聚脫氧核糖核苷酸在皮膚領域的應用研究進展

隋杏玲 杜永鐸 孫雯 徐文茂 霍小敏

【摘 要】多聚脫氧核糖核苷酸（PDRN）是一類特定規格的脫氧核糖核酸片段的混合物，主要從鮭魚的精子細胞中提取和純化。PDRN具有抗炎、組織修復、促進傷口愈合、刺激血管生成、抗黑色素及抗衰老等多種生物活性，已在皮膚領域得到了廣泛研究，現本文就PDRN在皮膚中的研究進展作一綜述，旨在為PDRN的開發與利用提供科學參考。

【關鍵詞】多聚脫氧核糖核酸；PDRN；DNA；生物活性

中圖分類號：R751 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）24-0184-05

Research Progress on the Application of Polydeoxyribonucleotides in the Field of Skin

SUI Xing-ling1， DU Yong-duo2， SUN Wen2， XU Wen-mao2， HUO Xiao-min2

（1.Shandong Academy of Evidence-based Medicine Co.， Ltd.， Jinan 250117， Shandong， China； 2.Shandong Academy of Evidence-based Medicine， Jinan 250117， Shandong， China）

【Abstract】Polydeoxyribonucleotide （PDRN） is a mixture of specific DNA fragments that are extracted and purified primarily from the sperm cells of salmon. PDRN has various biological activities， such as anti-inflammation， tissue repair， wound healing promotion， angiogenesis stimulation， anti-melanin and anti-aging， etc. It has been widely studied in the field of skin. This article reviews the research progress of PDRN in skin， aiming to provide scientific reference for the development and utilization of PDRN.

【Key words】Polydeoxyribonucleotide； PDRN； DNA； Biological activity

多聚脫氧核糖核苷酸（polydeoxyribonucleotide，PDRN）是一類天然來源的DNA衍生物，由鏈長50～2000個堿基對的DNA片段的混合物組成，最初被描述為一種從人胎盤中提取的組織修復刺激劑，目前主要從鮭魚的精子細胞中提取和純化。PDRN因其再生特性而廣泛應用于臨床，在抗炎、傷口愈合、組織修復、抗缺血等方面均顯示出確切的效果[1]。由于PDRN能夠促進成纖維細胞增殖，增加基質成分形成，包括膠原蛋白、彈性蛋白和新生血管，使受損區域獲得生物再生，因此在皮膚病和皮膚美容領域的應用研究也取得了很大的進展。2022年10月國家藥品監督管理局醫療器械標準管理中心（NIFDC）將預灌封在注射器中的透明質酸鈉和多聚脫氧核糖核苷酸復合溶液界定為以醫療器械為主的藥械組合，用于注射至面部真皮層，從而改變皮膚狀態，這一舉措進一步推動了PDRN在醫學美容領域的發展進程。隨著研究的深入，人們對PDRN的關注越來越多，本文就PDRN在皮膚領域的應用研究進展作一綜述，以期為PDRN的開發與利用提供參考。

1 PDRN的概述

PDRN是由鮭魚精子細胞中提取，通過降低DNA分子量而制備。高溫條件下純化和滅菌，使得PDRN中活性物質純度大于95%，不摻雜具有藥理活性的蛋白和多肽，安全性高，沒有免疫副作用[2]。事實上，原材料的來源尤其重要，精子是最適合提供高度純化DNA的細胞，沒有雜質（如從體細胞中提取時可能殘留的肽、蛋白質和脂質）的風險。PDRN的化學結構是由磷酸二酯鍵連接脫氧核糖核苷酸形成線性聚合物，兩條線性聚合物鏈偶聯形成的雙螺旋空間結構[3，4]。由于其化學結構，PDRN在血漿中游離，根據血液供應分布到組織中，生物利用度為80%～90%，峰值水平為1 h，半衰期為3.5 h。PDRN不被肝臟代謝，主要通過非特異性的血漿或與細胞膜結合的DNA核酸酶降解，最終通過尿液排出，少量通過糞便排出[2]。PDRN降解產生活性的寡核苷酸和單核苷酸、嘌呤和嘧啶，可用于生物活性，并通過兩種不同的機制發揮作用。一方面，PDRN通過激活腺苷A2A受體發揮藥理作用，使用A2A受體拮抗劑可以消除PDRN作用[5-8]。此外，PDRN還為“補救途徑”提供核苷和核苷酸。來自PDRN的核苷和核苷酸一旦被并入受損或缺氧細胞的DNA中，就會促進DNA的形成，并重新激活細胞的增殖和生長。基于雙重作用，PDRN的使用可能比簡單的A2A受體激動劑更可取。

2 PDRN在皮膚領域的應用

2.1 抗炎作用 腺苷A2A受體的激活具有強大的抗炎作用，是抗炎藥物分子設計的一個有趣的靶點。作為A2A受體激動劑，PDRN顯著降低了促炎細胞因子的表達，證實了PDRN的抗炎作用。多項體外研究表明[9，10]，對脂多糖誘導的RAW 264.7細胞，PDRN處理后細胞活力增強，NO產生降低，炎性細胞因子iNOS、IL-1β、IL-6和TNF-α表達降低，A2A和VEGF表達增加。一項銀屑病小鼠模型研究顯示[11]，PDRN恢復了正常的皮膚結構。PDRN處理后pNF-κB和促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-12表達降低，誘導了Wnt信號轉導，IL-2表達降低，IL-10表達增加。PDRN還逆轉了LPS誘導的人角質形成細胞中的Wnt-1/β-連環蛋白，減少了銀屑病淺表的CD3+細胞。此外，該實驗結果還表明PDRN凝膠制劑與全身性PDRN具有生物等效性，在銀屑病模型中具有相同的保護作用。另一項口腔黏膜炎體外模型研究顯示[12]，PDRN處理后NF-κB、TNF-α和IL-6表達減弱，IL-10表達增加，EGF和VEGF表達增加，炎癥反應減弱，證實了PDRN具有顯著的抗炎潛能。基于其抗炎特性，PDRN已成功應用于皮膚及黏膜炎癥性疾病的治療。放射性口腔炎粘膜患者接受PDRN噴霧劑治療后，疼痛得到緩解，紅斑和脫屑在1周內降至2級，無新病變發生[13]。局限性硬皮病的臨床研究顯示[14]，PDRN治療降低了患者的疾病活動和損害指數，改善了皮膚萎縮、硬化和纖維化癥狀。

2.2 促進創面愈合 多項研究顯示[3，15，16]，PDRN可促進成纖維細胞的生長，這為其在加速傷口愈合的應用提供了理論基礎。皮膚創面愈合是PDRN被研究最多的應用之一。在皮膚切口模型中PDRN有效性得到研究，PDRN通過多種機制發揮傷口愈合特性，包括增加VEGF及CD31表達，刺激改變的細胞周期，或激活A2A受體后發揮抗炎作用等[17，18]，進而促進血管生成，刺激肉芽組織增殖，減少炎癥細胞浸潤，促進膠原沉積，改善皮膚修復過程。此外，水凝膠負載PDRN在糖尿病小鼠傷口模型中也得到研究[19，20]，其具有允許藥物持續釋放的優勢，能夠有效誘導細胞增殖和遷移，刺激FGF和VEGF表達，促進新血管形成，體內動物實驗中也證實了其在加速糖尿病創面愈合中的有效性，PDRN水凝膠處理組愈合速度最快，膠原密度顯著升高，炎癥細胞數量減少。激光誘導的皮膚傷口模型中，PDRN減少皮膚紅斑、增加上皮融合度，減少結痂，改善創面外觀，加速創面愈合[21]。另一種以皮膚修復過程不良和血管生成受損為特征的臨床情況是熱損傷。在皮膚深Ⅱ度燒傷的小鼠模型中，PDRN增強了燒傷創面再上皮化并縮短了創面閉合時間[22]。PDRN也顯示出顯著的全身效應：能夠降低血清中TNF-α的水平，增加VEGF、eNOS、iNOS的表達和NO的產生。此外，PDRN促進微血管密度增加和PECAM-1表達，通過減少炎癥浸潤和燒傷水腫，以及刺激皮膚和表皮再生、成纖維細胞增殖和新血管生成來促進燒傷傷口的愈合。臨床研究中已證實PDRN治療糖尿病足潰瘍及壓瘡等的有效性[2]。此外，PDRN在整形和重建手術中也具有積極作用。軟骨皮膚復合移植物和自體脂肪移植動物模型研究顯示[23，24]，PDRN治療可以改善移植物血管生成和完整性，增加血流量，提高移植物存活率。面部美容手術患者注射PDRN后，皮膚富營養化良好，愈合時間縮短，無病理性瘢痕[25]。此外，PDRN對甲狀腺術后增生性瘢痕預防及致殘瘢痕的改善作用也在相關

研究中得到了證實[26，27]。

2.3 防紫外線損傷 人類皮膚持續受到紫外線照射，會導致DNA損傷和皮膚過早老化。PDRN可以保護細胞免受紫外線誘導的DNA損傷。研究發現[28]，將培養的人皮膚成纖維細胞暴露于紫外線B（UVB）輻射下，會導致危險光產區的積累，如環丁烷嘧啶二聚體（CPDS），而在培養基中添加PDRN后，會導致CPDS水平降低、p53蛋白激活水平降低和DNA修復增強，提示PDRN通過降低CPDs水平來改善光損傷的修復。PDRN抵抗光損傷的機制可能與驅動光損傷修復的細胞內核苷酸池的可用性有關。添加PDRN可使其快速供應UVB損傷細胞內dNTPs池，從而加速DNA修復。p53蛋白與DNA修復過程密切相關[29，30]，包括堿基切除修復，錯配修復和核苷酸切除修復等。人成纖維細胞在UVB照射后24 h，p53水平明顯增加，隨著時間的推移，p53表達在PDRN處理的細胞中迅速下降，在48 h和72 h時分別下降了約50%和75%。這些結果表明PDRN對人成纖維細胞的處理，增加了細胞對UVB誘導的損傷的生理性反應，驅動了p53蛋白的表達[28]。這種反應在用小DNA片段或寡核苷酸處理的人皮膚成纖維細胞中也被報道[31，32]。

2.4 抗黑色素生成 黑色素生成障礙可導致各種皮膚問題和色素沉著，適當調節黑色素生成對于維持皮膚健康有重要意義。黑色素生成受黑色素生成酶調控，包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相關蛋白1（TRP1）和多重色互變異構酶（TRP2），這些黑色素生成酶是由小眼癥相關轉錄因子（MITF）誘導的，MITF是黑色素生成的關鍵轉錄因子。PDRN具有抗黑色素生成和潛在的皮膚美白特性，通過多種機制減少黑色素細胞的黑色素生成。研究發現[33，34]，PDRN通過激活黑色素細胞中的ERK和AKT活性來抑制黑色素生成過程中的MITF及其靶基因TRP1、TRP1等減少黑色素生成，并可直接抑制黑色生生成中的限速酶酪氨酸酶的活性，降低黑色素含量。臨床療效觀察顯示面部色素沉著患者注射PDRN后，色素沉著病變有明顯改善[33]。PDRN、煙酰胺和維生素C混合物（PVN）對抗黑色素生成的研究顯示[35]，單一化合物中，PDRN對黑色素水平的降低作用最為顯著。在UVB照射的體內和體外模型中，PVN通過增加NRF2和HO-1表達，降低了NADPH氧化酶水平，抑制氧化應激，降低p53和MITF表達，以及酪氨酸酶活性來減少皮膚中黑色素的合成和積累。此外，PVN通過調節煙酰胺核苷酸轉氫酶（NNT）減輕黑色素生成[36]。NNT被證明參與了皮膚中的黑色素合成，NNT誘導細胞氧化還原變化，導致酪氨酸酶降解和黑素小體成熟調節，以降低真黑素水平[37]。UVB照射的動物皮膚模型顯示[36]，PVN通過增加NNT表達降低黑素生成信號通路，如MITF、酪氨酸酶、TYRP1和TYRP2，并降低UVB照射誘導的線粒體氧化應激調節氧化還原水平，減少氧化還原系統介導的黑色素合成，降低皮膚色素沉著。此外，在色素性扁平苔蘚患者中PDRN的功效也得到證實。傳統治療方法在減輕色素沉著和萎縮方面具有局限性，尤其是針對面部，PDRN則明顯改善了患者的長期炎癥、萎縮和色素沉著，且后期沒有加重[38]。

2.5 延緩皮膚衰老 PDRN通過多種方式發揮抗皮膚衰老的作用。PDRN具有抗氧化活性，可以抑制皮膚細胞的氧化應激反應，且其抗氧化活性呈劑量依賴性[34]。PDRN具有促進膠原蛋白合成的作用，一項糖尿病小鼠皮膚傷口模型試驗中[39]，PDRN增加了Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的表達。此外，在UVB照射的動物模型中[35]，PDRN減少了膠原蛋白和彈性蛋白纖維的破壞。PDRN還能抑制彈性蛋白酶活性和MMP1的表達，這兩個因素在皮膚老化和皺紋中起重要作用。彈性蛋白酶是降解真皮基質中彈性蛋白的主要酶，抑制彈性蛋白酶可以保持皮膚彈性，延緩衰老。MMP1是一種間質膠原酶，參與細胞外基質的分解，如Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型膠原，抑制MMP1表達也有助于維持皮膚彈性。研究發現[34]，與維生素C相比，PDRN組的彈性蛋白酶活性和MMP1蛋白水平顯著降低。該研究同時發現PDRN能誘導線粒體生物發生，線粒體含量對皮膚細胞的代謝穩態至關重要，線粒體功能損害可能導致細紋和皺紋的發展，以及屏障功能受損，因此誘導線粒體生物發生有助于維持最佳的線粒體功能，防止或逆轉皮膚老化過程。PGC-1α是調控線粒體生物發生的關鍵轉錄因子，在延緩皮膚衰老的中起關鍵作用[40]。PDRN通過激活PGC-1α誘導線粒體生物發生，促進最佳的皮膚細胞功能，延緩皮膚衰老過程。近期一項研究顯示[15]，PDRN促進角質形成細胞和成纖維細胞的增殖和遷移，通過增加成纖維細胞中ERK磷酸化水平，誘導Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白合成，抑制基質金屬蛋白酶表達。相反，PDRN抑制了角質形成細胞中ERK的磷酸化，降低了炎癥細胞因子表達水平，即PDRN通過真皮重塑和表皮抗炎作用具有皮膚年輕化的潛力。

3 總結

作為重要的功能性原料，PDRN的多種生物活性不斷得到開發和應用，為解決皮膚問題帶來了新的希望。PDRN通過多種途徑促進皮膚損傷修復，其抗炎、抗氧化、抗黑色素生成、促進膠原合成及細胞修復和再生等特性，有望成為炎癥性皮膚問題、皮膚創面修復、皮膚老化等的新幫手。相信隨著研究的不斷進展，PDRN在皮膚領域將展現出巨大的應用價值。

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編輯 扶田