臨床實驗室基于功效函數圖評價Westgard西格瑪規則中統計質量控制程序性能

劉佳麗，王 薇，陳兵權，王治國（.北京醫院 國家老年醫學中心，國家衛生健康委臨床檢驗中心/北京市臨床檢驗工程技術研究中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 00730；.北京科臨易檢信息技術有限公司，北京 0000）

當實驗室使用檢測系統進行日常工作時，采用監測工具以確保其性能穩定以及錯誤患者結果的風險保持在可接受的低水平是非常重要的[1]。質控規則是臨床實驗室用于判斷檢測結果在控與失控的工具。正確的選擇質控規則和每批質控測定個數有助于臨床實驗室識別出影響臨床決策的結果，從而提高患者結果的質量水平[2]。多年來，科學家們一直在尋求更加簡單快捷的工具來幫助實驗室選擇合適的質控規則。質控規則的確定取決于實驗室檢驗項目的性能規范和檢測程序的分析性能[3]。“Westgard西格瑪規則”結合了經典的西格瑪多規則邏輯判斷圖和西格瑪質量水平，將檢測程序的性能規范和分析性能（精密度和正確度）相聯系，通過圖形形式能更加直觀地為不同西格瑪質量水平推薦相應的質控規則和質控測定值個數，但是所推薦的質控程序是否能達到質量控制的目的，則需要我們對這些質量控制方法的性能進行評價。

功效函數圖(power function graph)是完成這一任務的有效方法和有力工具[4]。不同的質控規則和質控測定值的數量有不同的功效曲線，因此通過功效函數圖可以直觀地顯示和比較不同統計質量控制（statistical quality control，SQC)程序的失控特征[5]。計算機模擬研究[6]能對質量控制方法的功效函數進行描述并能對方法的誤差檢出概率（probability for error detection，Ped）和假失控概率（probability for false rejection，Pfr）進行準確的定量[4]。為了更有效地應用功效函數圖進行臨床檢驗統計質量控制方法的評價和設計，我中心（國家衛生健康委臨床檢驗中心）開發了臨床檢驗定量測定室內質量控制程序設計軟件，利用計算機模擬程序模擬不同的誤差條件下的功效曲線，定量地判斷分析批失控的概率（Ped和Pfr），從而在質控方法性能特征的基礎上比較不同質量控制方法的相對性能，為臨床實驗室選擇質量控制方法提供依據。本研究將使用此軟件中的功效函數圖對Westgard 西格瑪規則圖中統計質量控制規則性能特征進行分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象 兩個濃度水平質控品的Westgard西格瑪推薦規則：6σ 質量水平推薦13s（N=2，R=1）規則，5σ～質量水平推薦13s/22s/R4s（N=2，R=1）規則，4σ～質量水平推薦13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1 或N=2，R=2）規則，3σ～質量水平推薦13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）規則。

1.2 開發功效函數圖軟件

1.2.1 功效函數圖的模擬產生：收集實際的質量控制數據，剔除離群值計算均值±標準差（±s）（批內標準差sw，批間標準差sb和總標準差st），x估計質量控制物濃度的真值μ，s估計分析方法的固有隨機誤差σ，確定分析批中質量控制測定值的個數(N)；計算不同質量控制規則的質控限。向μ 加入誤差分量來模擬質控測定值，對于穩定的分析性能，加入的只是方法固有的隨機誤差，使用計算機隨機數字生成器生成具有要求分布的多組數據。共模擬1 000 批的正態(0，1)隨機數；應用所選的質量控制規則來判斷模擬數據是否失控，該誤差下的失控批數除以總批數得到的概率為Pfr。對于不穩定的條件下模擬的測定值，通過加入0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5 和5 倍的st，模擬系統誤差分析干擾的影響；加入1.25，1.5，1.75，2，2.25，2.5，2.75 和3 倍的sw，模擬隨機誤差的影響；應用所選質控規則的失控標準來判斷模擬數據是否失控，將每一誤差水平的失控批數除以總批數得到每個誤差水平的失控概率Ped。

由于臨界系統誤差△SEc=（TEa-|Bias|）/CV-1.65，西格瑪（σ）=(TEa-|Bias|)/CV，結合兩個公式△SEc=σ-1.65。以Ped為Y坐標軸，以臨界誤差大小和西格瑪值為主、次X坐標軸，繪制功效函數圖，Y軸的截距為Pfr。

1.2.2 軟件的適用性和應用環境：軟件提供了18種對隨機誤差敏感和26 種對系統誤差敏感的質控單規則，實驗室可按需對多個單規則進行聯合選擇，也可直接選擇24 種常見的組合規則。質控測定值個數N可選擇1～20 內的整數。

1.3 方法 使用臨床檢驗定量測定室內質量控制程序設計軟件中功效函數圖，對兩個濃度水平質控品Westgard 西格瑪質控規則中，不同西格瑪質量水平推薦的質量控制程序：σ ≥6 為13s（N=2，R=1），5 ≤σ ＜6 為13s/22s/R4s（N=2，R=1），4 ≤σ ＜5 為13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1 或N=2，R=2），3 ≤σ ＜4 為13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2或N=2，R=4）規則進行模擬，在軟件中勾選以上全部質量控制程序（質控規則和N），并錄入允許總誤差TEa（%）、偏倚Bias（%）和變異系數CV（%），模擬出功效函數圖在3σ，4σ，5σ 和6σ 不同西格瑪質量水平下的Ped和Pfr。

1.4 性能評價原則 以Ped≥0.90（檢出醫學上重要誤差的概率≥90%），同時滿足Pfr≤0.05（5%）為目標，評價不同質量控制程序的性能。

2 結果

2.1 6σ質量水平的Westgard 西格瑪推薦規則的功效函數圖模擬結果 當σ 值≥6（即處于六西格瑪質量水平，圖1 中垂直線及其右側部分）時，所有的質量控制程序所對應縱坐標均接近1.0（Ped均接近100%），而Y軸的截距所對應的Pfr均＜5%。所有的質量控制程序均能滿足目標質量要求，顯然，Westgard 西格瑪規則圖推薦的13s（N=2，R=1）質量控制程序（即每批2 個質控測定值，每個濃度水平1 個測定值）最為簡單，能最大程度的減少工作量同時滿足目標質量要求。

圖1 6σ 質量水平Westgard 西格瑪推薦規則功效函數圖的模擬結果

2.2 5σ 質量水平的Westgard 西格瑪推薦規則的功效函數圖模擬結果 見圖2。向σ 值為5 的模擬結果中加入σ=6 的垂直虛線，通過兩條垂直線截斷5 ≤σ ＜6 區間，除13s（N=2，R=1）規則外，所有的質控規則所對應縱坐標均＞0.9，Ped均可達95%以上，Y軸的截距所對應的Pfr均＜5%。選擇Westgard 西格瑪規則圖推薦的13s/22s/R4s（N=2，R=1)質量控制程序（即每批2 個質控測定值，每個濃度水平1 個測定值）是在滿足目標質量要求的前提下相對簡單的規則。值得注意的是在σ 值達到5.65 后，13s（N=2，R=1）規則可作為更優的選擇。

圖2 5σ 質量水平Westgard 西格瑪推薦規則功效函數圖的模擬結果

2.3 4σ 質量水平的Westgard 西格瑪推薦規則的功效函數圖模擬結果 見圖3。圖3 中有σ=4 的垂直直線和σ=5 的垂直虛線，在4 ≤σ ＜5 時，僅13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1）和13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）可滿足質量要求。13s/22s/R4s/41s（N=2，R=2）質量控制程序雖滿足Pfr要求，當σ值=4 時，Ped為86%左右，但隨著西格瑪值的增加，σ ≥4.15 左右時，Ped達到90%的質量要求。而選擇Westgard 西格瑪規則推薦的13s/22s/R4s/41s規則仍然是在滿足質量要求的前提下最簡單的規則。

圖3 4σ 質量水平Westgard 西格瑪推薦規則功效函數圖的模擬結果

2.4 3σ 質量水平的Westgard 西格瑪推薦規則的功效函數圖模擬結果 見圖4。圖4 中有σ=3 的垂直直線和σ=4 的垂直虛線，當σ 值在3～4范圍內，所有的推薦質量控制程序都是不能滿足Ped≥0.90，同時Pfr≤0.05 的。但σ ≥3.65 左右時，使用Westgard 西格瑪規則推薦的13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）或13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1），是可以滿足Ped要求的。而對于σ 為3.5左右甚至接近3 的，使用復雜的規則和較多的質控測定值個數都不能滿足質量要求，西格瑪處于此水平的實驗室應首先提高其分析性能。

圖4 3σ 質量水平Westgard 西格瑪推薦規則功效函數圖的模擬結果

3 討論

在傳統的統計質量控制計劃方法中，當系統誤差△SE 的大小足夠產生5%的錯誤結果時，臨界系統誤差△SEcrit 就出現了。YAGO 等[7]將檢出臨界系統誤差的概率表示為Ped。功效函數圖是分析批失控概率（Ped和Pfr）與該批發生臨界隨機或臨界系統誤差大小關系的圖，即表示統計功效與臨界分析誤差大小的關系。功效函數圖可以用來評價質量控制程序的質量[6]，同時功效函數圖也是建立質量控制方法選擇和設計表格和操作過程規范圖的基礎[4]。由于每個項目的質量要求和檢測水平都不同，所以當使用相同的質控規則時，其檢測性能是不一樣的，如果需要達到一定的檢測功效，不同的檢測項目應根據其檢測水平和質量要求選擇合適的室內質量控制（internal quality control，IQC）方法[8]。經典的選擇統計質量控制程序是通過控制臨界系統Ped≥90%，同時維持Pfr盡可能低[9]。

Westgard 西格瑪規則圖與經典的Westgard 多規則邏輯判斷圖相比區別在于：刪除了12s啟動規則并增加了西格瑪度量。通過西格瑪計算公式σ=(TEa-|Bias|)/CV可以看出，西格瑪度量值可描述測量程序的精密度和正確度與質量要求之間的關系，根據不同的西格瑪值，選擇適當的質控規則和每批質控測定值個數。2018年Westgard 西格瑪規則已經納入室內質量控制行業標準[10]中，本研究所開發的軟件以Ped為Y坐標軸，X軸的主次坐標軸分別代表臨界誤差和西格瑪值。將西格瑪質量水平和臨界誤差大小有機結合，模擬不同西格瑪質量水平的推薦規則的功效曲線，定量的驗證了Westgard 西格瑪推薦質控規則檢出誤差的性能，Westgard 西格瑪圖中推薦的規則是在滿足Ped和Pfr質量要求的前提下最簡單的規則。值得注意的是，當西格瑪值較低，實驗室不應追求更加嚴格的質控規則，而是要進一步提高分析系統的性能[11]。實驗室應當從西格瑪值的三要素入手，研究影響Bias 和CV的原因并進行改進，其次可以考慮更換精密度和準確度更好的方法，或者查看質量目標TEa 是否過于苛刻并加以調整。

實驗室結合項目的西格瑪質量水平，可以使用Westgard 西格瑪規則簡單直觀地選擇室內質控規則和質控品測定值個數，極大的方便了日常工作，Westgard 西格瑪規則的出現，使室內質控方法的設計更加多元化。同時本研究所開發使用的軟件同時適用于三個水平質控品的Westgard 西格瑪規則的性能驗證，未來將對其進行進一步的模擬和驗證。

正確的實施SQC 起點是選擇正確的實踐（質控規則、質控測定值的數量、質控頻率或批長度）[12]。良好實驗室規范(good laboratory practice，GLP）要求每個實驗室設計一個定制的個性化質量控制計劃（individualized quality control plan，IQCP），一個基于從西格瑪度量分析中獲得的西格瑪值的方案[13-14]。實驗室可根據各項目的西格瑪質量水平，使用Westgard 西格瑪推薦規則進行室內質量控制。