貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持對晚期結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響

胡麗霞, 汪 超

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 安徽 巢湖 238000)

結(jié)腸癌發(fā)病率和死亡率在近年來呈上升趨勢,死亡率高居第二。晚期結(jié)腸癌患者由于局部晚期或存在轉(zhuǎn)移灶,治療難度較大,預(yù)后較差,因此尋求有效且安全的治療策略對于改善晚期結(jié)腸癌患者的生存和生活質(zhì)量具有重要意義。近年來,靶向治療作為一種新型抗腫瘤治療手段,逐漸成為晚期結(jié)腸癌治療的重要組成部分。貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體,通過阻斷腫瘤血管新生抑制腫瘤生長,貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案作為晚期結(jié)腸癌一線治療,可延長患者的總生存期和無病生存期。然而,長期使用貝伐珠單抗可能導(dǎo)致毒副反應(yīng)累積,影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性。為了延長晚期結(jié)腸癌患者生存期,提高生存質(zhì)量,學(xué)者提出了維持治療的概念,即是在一線治療獲益后,繼續(xù)采用初始化療方案中的某種藥物,或是與初始化療藥物無交叉耐藥的其他藥物進(jìn)行治療,直至疾病進(jìn)展[1]。卡培他濱是一種口服熒光嘧啶類抗腫瘤藥物,作用于腫瘤細(xì)胞的DNA合成,具有較好的抗腫瘤活性,作為維持治療用藥,在緩解患者癥狀、延長生存時間方面顯示出一定的優(yōu)勢。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱作為晚期結(jié)腸癌一線治療后的維持治療策略,評估其近遠(yuǎn)期療效和安全性,報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：對2017年1月至2019年1月期間我院101例晚期結(jié)腸癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析,所有患者均接受5-氟尿嘧啶及卡培他濱為基礎(chǔ)的貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6 或XELOX化療一線化療方案,其中42例一線化療后接受卡培他濱單藥維持治療,納入對照組,59例接受貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療,納入觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲;經(jīng)病理確診右半結(jié)腸癌,或KRAS或NRAS或BRAF突變的左半結(jié)腸癌;TNM分期為IV期;完成貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6/XELOX一線化療方案,且一線化療后經(jīng)評估為穩(wěn)定期(stable period,SD)或以上;預(yù)計(jì)生存期3個月以上;血常規(guī)、心肺肝腎功能評估符合化療標(biāo)準(zhǔn);有1個以上可測量病灶;臨床、隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他嚴(yán)重疾病,不耐受化療者;未按計(jì)劃完成治療、隨訪者。兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 一般臨床資料比較

1.2治療方法：均予以貝伐珠單抗(生產(chǎn)企業(yè)：瑞士羅氏制藥公司;規(guī)格：0.1 g;注冊證號：S20100023)聯(lián)合mFOLFOX6或XELOX一線化療方案,貝伐珠單抗劑量為5mg/kg(聯(lián)合mFOLFOX6)或7.5mg/kg(聯(lián)合XELOX)。mFOLFOX6 8～12個周期或XELOX 6個周期后,經(jīng)評估均為穩(wěn)定期或以上。對照組52例患者一線化療后接受卡培他濱單藥維持治療,卡培他濱(生產(chǎn)企業(yè)：上海羅氏;規(guī)格0.5 g;國藥準(zhǔn)字：H20073024)1250mg/m2次,2次/d(早晚餐后30min)口服,14d后休息7d為1周期。觀察組予以貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療：貝伐珠單抗7.5mg/kg次靜脈滴注;卡培他濱1250mg/m2次,2次/d(早晚餐后30min)口服,14d后休息7d為1周期。所有患者3周后復(fù)查,若病灶穩(wěn)定或縮小則繼續(xù)化療,直至病情進(jìn)展或毒副反應(yīng)無法耐受(毒副反應(yīng)在患者可耐受范圍內(nèi),可通過藥物或其他支持性干預(yù)來緩解癥狀,或適當(dāng)調(diào)整藥物劑量、延長給藥間隔,若毒副反應(yīng)無法耐受,則立即停止治療)。

1.3觀察指標(biāo)：比較兩組患者維持治療時間、疾病控制時間,治療前后Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分(ZPS),血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原(CEA)、唾液酸化鹽藻戊糖(CA199)、胃癌抗原(CA724)]水平,毒副反應(yīng)以及遠(yuǎn)期預(yù)后。①維持治療時間和疾病控制時間：維持治療時間是指患者接受維持治療的總時長,疾病控制時間是指患者在治療期間疾病保持穩(wěn)定或不惡化的時間。②KPS評分：從患者體征、癥狀、生活自理能力等方面評估患者恢復(fù)狀況,總分100分,分值越低則狀態(tài)越差[2]。③ZPS評分：從患者體力、癥狀等方面對患者狀態(tài)進(jìn)行評分,總分5分,分值越高則體力越差。④腫瘤標(biāo)志物：取空腹靜脈血,離心分離血清,采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行測定。⑤毒副反應(yīng)：參照國際癌癥研究所相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC2.0)[3]。⑥遠(yuǎn)期預(yù)后：分別繪制兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線,總生存期是從患者接受維持治療為起始時間,患者死亡(因任何原因)為終點(diǎn)時間進(jìn)行計(jì)算,無病生存期是以患者接受維持治療為起始時間,與疾病進(jìn)展或死亡(以先發(fā)生的為準(zhǔn))為終點(diǎn)時間進(jìn)行計(jì)算,在隨訪期間定期進(jìn)行影像學(xué)檢查,如CT、MRI等,評估臨床癥狀,監(jiān)測疾病進(jìn)展。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),等級資料比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,同組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn),組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier生存分析,繪制兩組患者的生存曲線,并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1維持治療時間和疾病控制時間比較：觀察組維持治療時間、疾病控制時間均大于對照組(P<0.05),見表2。

表2 維持治療時間和疾病控制時間比較

2.2KPS、ZPS評分比較：兩組治療前KPS、ZPS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組KPS均較治療前升高,ZPS均較治療前降低,觀察組變化幅度均大于對照組(P<0.05),見表3。

表3 KPS ZPS評分比較分)

2.3腫瘤標(biāo)志物水平比較：兩組治療前CEA、CA199、CA724水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組血清CEA、CA199、CA724水平均較治療前降低,觀察組變化幅度均大于對照組(P<0.05),見表4。

表4 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4毒副反應(yīng)比較：兩組均無治療相關(guān)死亡,觀察組均順利完成治療,不良反應(yīng)主要包括手足綜合征、粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、乏力、高血壓,均以Ⅰ～Ⅱ級并發(fā)癥為主,經(jīng)對癥治療后均得以緩解,兩組并發(fā)癥發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表5。

表5 毒副反應(yīng)情況比較(n)

2.5遠(yuǎn)期預(yù)后比較：觀察組中位生存時間、無病中位生存時間分別為30個月、27個月,對照組中位生存時間、無病中位生存時間分別為22個月、11個月,觀察組總生存率高于對照組(χ2=7.690,P=0.006),見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討 論

晚期結(jié)腸癌患者由于病情晚期或存在轉(zhuǎn)移灶,治療難度較大,預(yù)后較差。對于這些患者,主要采取個體化、綜合治療,以姑息化療延長生存時間為主要治療措施[4]。化療的毒副作用不可避免,而長時間的化療不僅造成毒副作用積累,還使藥物敏感性下降,而中斷治療則會使療效明顯下降[5]。為了改善患者生活質(zhì)量,維持治療逐漸成為晚期結(jié)腸癌的治療方向之一。本研究探討了貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療的療效和安全性,旨在為晚期結(jié)腸癌的個體化治療提供新的思路。

本研究發(fā)現(xiàn),采用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療的觀察組患者平均疾病控制時間為13.16個月,顯著優(yōu)于采用卡培他濱單藥維持治療的對照組平均疾病控制時間9.43個月。此外,觀察組患者的KPS和ZPS評分較對照組改善更為顯著,表明聯(lián)合維持治療方案可延長疾病控制時間,且患者的生活質(zhì)量得到改善,與既往研究[6]結(jié)論一致。維持治療是指在一段時間的高強(qiáng)度化療達(dá)到最佳腫瘤控制效應(yīng)后,停用治療方案中毒性大的藥物,穿插以低強(qiáng)度化療,以延緩疾病進(jìn)展,同時使患者保持良好的體力狀態(tài)以耐受更多治療,獲得最大生存效益。理想的維持治療是有效且耐受性良好的。卡培他濱是一種氟尿嘧啶前體口服藥物,最終轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶,其細(xì)胞毒性作用具有高選擇性,對正常組織細(xì)胞相對低毒[7]。貝伐珠單抗通過抑制血管內(nèi)皮生長因子,阻斷腫瘤血管新生,從而抑制腫瘤生長[8]。此外,還可降低組織間隙壓,增強(qiáng)腫瘤組織局部藥物濃度,強(qiáng)化化療藥物的作用效果。貝伐珠單抗可作為維持治療的理想藥物,多項(xiàng)研究證實(shí),一線化療結(jié)束后繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療可使患者獲益[9]。

曾有研究將貝伐珠單抗與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用于大腸癌一線治療后的維持治療,患者的無進(jìn)展生存期明顯延長,且毒副作用無顯著增加,證實(shí)了該治療模式的合理性[10]。消化道腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA724在結(jié)腸癌的診斷及療效評價中具有重要參考價值,本研究發(fā)現(xiàn),兩組患者血清CEA、CA199、CA724均較治療前降低,且觀察組顯著低于對照組,表明貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療可改善療效。貝伐珠單抗無典型的化療藥物毒性作用,卡培他濱的毒性作用主要體現(xiàn)在手足綜合征、皮膚色素沉著等方面,且多為Ⅰ～Ⅱ級,對生活狀態(tài)影響較小。本研究中,兩組不良反應(yīng)主要包括手足綜合征、粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、乏力,均以Ⅰ～Ⅱ級并發(fā)癥為主,經(jīng)對癥治療后均得以緩解,無患者因無法耐受而放棄治療,且兩組患者各毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示與卡培他濱單藥維持治療相比,貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療并不會增加毒副作用,證實(shí)了其安全性。根據(jù)本研究結(jié)果,兩組在維持治療后的生存獲益存在顯著差異,從生存指標(biāo)來看,觀察組總生存率高于對照組,證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療可使患者獲得更好的疾病控制和生存獲益。

綜上所述,晚期結(jié)腸癌一線治療至疾病控制后,采用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療可改善療效和遠(yuǎn)期生存情況,同時毒副作用輕微。本文受限于樣本量,結(jié)果可能存在一定偏倚,未來尚需開展前瞻性隨機(jī)對照研究以驗(yàn)證結(jié)論。