阿美替尼致中毒性表皮壞死松解癥一例

張 晗 景海霞 王潤超 王 恒

湖北醫藥學院附屬太和醫院皮膚科,湖北十堰,442000

臨床資料患者,男,49歲。因全身紅斑、丘疹、水皰糜爛伴癢痛10余天入院,2022年11月確診為“肺腺癌并胸膜轉移、T4NxM1c”,排除禁忌后,于12月8日起口服“甲磺酸阿美替尼片110 mg 每日一次”靶向治療,服藥半月后,患者出現面部、軀干散在紅斑、丘疹,于當地醫院就診,予以“甲潑尼龍、左氧氟沙星、維生素C等”靜滴,無效,皮疹增多,周身可見彌漫性紅斑、水皰、大皰,大面積皮膚剝脫、糜爛、大量滲液,口腔、外陰破潰、結痂、滲液明顯。為求進一步治療,于2023年1月來我科就診。既往有“高血壓”病史10余年,最高達160/120 mmHg,長期口服氨氯地平片1片 每日1次,自訴血壓控制可。有可疑冠心病病史10余年,長期口服拜阿司匹林片0.1 g每日一次,阿托伐他汀鈣片 20 mg 每晚1次,否認糖尿病病史;否認肝炎、結核病史;否認手術史;2003年摔傷致使腰椎骨折,未行手術;有右上肢外傷骨折,行石膏固定;否認輸血史;否認食物過敏史,有青霉素過敏史,表現為皮試陽性;吸煙史15年,10支/天,戒煙20年;飲酒史30余年,2兩/天,未戒,近1周無飲酒。門診完善胸部CT示：左側中央型肺癌并雙肺、胸膜轉移, 較前好轉。

患者入院后查體：T 36.3℃,P 92次/分,R 20次/分,BP 140/91 mmHg,SpO299%(未吸氧)。全身皮膚黏膜無黃染出血點,淺表淋巴結未及腫大。雙側胸廓無畸形,左肺叩診濁音,左肺呼吸音消失,雙肺未聞及干濕啰音,余未見明顯異常。皮膚科檢查：周身可見彌漫性紅斑,水皰、大皰,大面積皮膚剝脫、糜爛、大量滲液,尼氏征陽性,少許結痂,口腔、外陰破潰滲液結痂明顯(圖1),檢查結果回報：血常規、血沉、BNP、肌鈣蛋白等未見明顯異常。高敏C反應蛋白：137.65 mg/L,降鈣素原0.82 ng/mL,生化：丙氨酸氨基轉移酶70.1 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶51.5 U/L。彩色多譜勒常規檢查：雙側胸腔積液(右側少量、左側中等量)。

圖1 治療前患者皮損表現：周身見彌漫性紅斑,水皰、大皰,大面積皮膚剝脫、糜爛、大量滲液,尼氏征陽性,少許結痂,口腔、外陰破潰,滲液結痂明顯 圖2 入院治療21天后患者紅斑明顯變暗,水皰、大皰干涸、結痂、脫屑,出現新生皮膚,未見明顯滲出

患者皮膚受累面積超過80%,在出現皮損前1個月僅使用阿美替尼治療,結合患者詳細病史及典型皮損,臨床考慮診斷阿美替尼引起的中毒性表皮壞死松解癥。

診療措施：立即停用阿美替尼,予以甲潑尼龍120 mg每日1次靜滴,抗組胺藥物口服(枸地氯雷他定、非索非那定),氯霉素潑尼松搽劑外用,每日4～5次,同時予以抗感染、止痛、補液、支持治療。上述藥物治療3天,效果欠佳,加用丙種球蛋白20 g每日1次靜滴,連續5天,甲潑尼龍逐漸減量至40 mg每日1次靜滴。21天后,患者紅斑明顯變暗,水皰、大皰干涸、結痂、脫屑,出現新生皮膚,未見明顯滲出(圖2)。患者復查胸部增強CT：左側中央型肺癌并雙肺、胸膜轉移,較前進展,左側包裹性液氣胸建議復查,患者要求出院,囑院外繼續治療：潑尼松30 mg每日1次口服,同時輔以補鉀、補鈣、護胃等治療,定期復查血常規、電解質、肝腎功能等指標,建議至腫瘤科就診。后多次進行電話隨訪,患者病情持續緩解,皮疹未見新發,繼續隨訪中。

討論肺癌在我國男性惡性腫瘤的發病率和死亡率均高居第一,可分為非小細胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer),其中NSCLC占85%左右[1］。阿美替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,是全球第二個第3代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor,tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)創新藥[2］,克服了一、二代EGFR-TKI的獲得性耐藥[3］。研究表明,阿美替尼在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性的NSCLC治療的安全性、有效性及耐受性等方面都具有優勢[4］。在以往的報道及藥品說明書中可以看到,使用110 mg每日1次口服的劑量時,甲磺酸阿美替尼常見的(≥5%)不良反應為皮膚及皮下組織類疾病(皮疹18.0%和瘙癢12.7%),表現形式多樣,包括：皮疹、皮膚瘙癢、毛囊炎、紅斑、結節性紅斑、皮炎、痤瘡樣皮炎、蕁麻疹、藥疹和光敏性反應等。既往文獻中關于阿美替尼所致不良反應的文獻較少,檢索文獻,阿美替尼相關不良反應主要為間質性肺炎[5］、橫紋肌溶解[6］、Stevens-Johnson綜合征(SJS)[7］,未檢索到中毒性表皮壞死松解癥相關報道。

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是藥疹中最嚴重的一型,發生率低,致死率極高[8,9］。其特點為起病急驟,可迅速發展為彌漫性斑片并波及全身,在紅斑處出現大小不等的松弛性水皰和表皮松解。同時口腔、眼、呼吸道、胃腸道黏膜均可累及,還可伴有顯著的內臟損害,全身中毒癥狀嚴重[10］,死亡率可達14.8%[11］。與Stevens-Johnson綜合征的不同之處在于病變范圍更廣,超過皮膚受累面積30%[12］。該患者病情進展迅速,全身紅斑、丘疹、水皰、糜爛面積達80%以上,口腔、外陰破潰、滲液、結痂明顯,入院后查肝功能受損,根據臨床表現,符合典型TEN的臨床表現。

TEN發病機制尚不明確,目前主要認為與藥物、感染、自身免疫及機體遺傳背景相關。常認為由磺胺類、解熱鎮痛(保泰松等)類、抗生素(四環素等)、抗抑郁藥及近年來廣泛應用的靶向藥物等引起。感染多見于人類皰疹病毒(HHV)-6、EB病毒(EBV)、肺炎支原體、新型冠狀病毒感染等[13］。機體遺傳背景主要與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)的多態性相關[14］。TEN組織病理上表現為廣泛的表皮角質形成細胞凋亡和壞死,此過程主要是細胞毒性T細胞和NK細胞浸潤表皮引起[15］,同時通過激活Fas配體(Fas ligand,FasL)促進上皮細胞凋亡,并且與淋巴細胞分泌的顆粒素和穿孔素、顆粒酶復合物及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素γ(interferon-γ, IFN-γ)等高度相關[16］。在TEN早期,停止服用可疑致病藥物是至關重要的。

根據我國藥物不良反應監測關聯性的評價方法[17］：①本例患者在使用阿美替尼半個月后出現面部、軀干皮疹,后逐步進展為中毒性表皮壞死松解癥,從時間順序上符合藥物所致不良反應的特征;②患者停藥后予以抗過敏等對癥處理后患者癥狀緩解;③符合阿美替尼已知不良反應類型;④患者之后未再使用該藥物;⑤患者使用該藥期間,未使用其他藥物,不考慮疾病本身引起。所以,阿美替尼與該患者TEN發生的相關性為很可能。

TEN的處理措施：在入院后24小時內對患者使用SCORTEN評分系統進行評分,預估病情的嚴重程度及預后情況,在早期階段,停止服用致病藥物,進行疼痛管理,加強皮膚護理[18］,預防感染,補液和營養支持等治療也尤為重要。目前臨床常用的治療方法包括：及早、足量使用糖皮質激素,靜脈注射丙種免疫球蛋白,血漿置換,環孢素,TNF-α抑制劑等[19］。患者入院后立即使用足量糖皮質激素,未見明顯改善,請腎病內科評估患者病情,結合患者既往病史,加用丙種免疫球蛋白靜脈滴注,患者皮損明顯好轉。

TEN是一類臨床少見但死亡率高的皮膚疾病,早期診斷與系統性治療具有重大意義。隨著分子靶向藥物在臨床的廣泛應用,密切監測接受治療患者的皮膚反應極為重要。在未來,有望通過治療前篩查藥物不良反應靶點及患者的特定人類白細胞抗原等位基因,來預防某些藥物誘發TEN,以協助臨床醫師制定用藥方案,保障臨床用藥安全。