基于物聯(lián)網的肺癌早期預警模型在COPD患者中的應用

徐存來 曹卓 蔣奕薇 王欣 王馨怡

[摘要]?目的?運用基于物聯(lián)網數(shù)據(jù)挖掘技術的肺癌早期預警模型在麗水市慢性阻塞性肺疾病患者中進行早期肺癌篩查。方法?在2021年7月到2022年6月在筆者醫(yī)院確診的慢性阻塞性肺疾病（chronic?obstructive?pulmonary?disease，COPD）患者行胸部CT平掃，將檢出肺結節(jié)并同意入組的300名患者完成肺結節(jié)靶掃描+二三維重建，檢測外周血CYP1A1、GST及XRCC1的基因多態(tài)性和miRNA130a和miR204-5p。囑其2022年7月到2022年9月每天清醒時佩戴智能手環(huán)10h檢測生命體征和運動量。2022年10月復查肺結節(jié)靶掃描+二三維重建，如結節(jié)較前增大則如實告知患者結果，由患者與筆者醫(yī)院除研究者外?？漆t(yī)師自行商議是否進行肺穿刺送病理。病理確診肺癌的患者為進展組，其余為穩(wěn)定組。結果?240名患者為穩(wěn)定組，48名患者為進展組，12名患者經與?？漆t(yī)師商議后繼續(xù)隨訪。兩組之間肥胖、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、用力肺活量（forced?vital?capacity，F(xiàn)VC）預計值、運動量、肺結節(jié)長徑差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組外周血miRNA-130a，miRNA-204-5p表達水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.001）。穩(wěn)定組與進展組外周血CYP1A1、GST、XRCC1基因型比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。受試者工作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線下面積分別為平均血氧飽和度0.681，最低血氧飽和度0.735，F(xiàn)VC預計值0.781，運動量0.835，肺結節(jié)長徑0.825，外周血miRNA-130a?0.796，miRNA-204-5p?0.893。結論?基于物聯(lián)網數(shù)據(jù)挖掘技術的肺癌早期預警模型可用于慢性阻塞性肺疾病患者肺癌篩查。

[關鍵詞]?肺結節(jié)；肺癌篩查；miRNA；物聯(lián)網

[中圖分類號]?R5????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.003

Internet?of?things?based?early?warning?model?for?lung?cancer?in?COPD?patients

XU?Cunlai1，?CAO?Zhuo1，2，?JIANG?Yiwei1，2，?WANG?Xin1，2，?WANG?Xinyi1，2

1.Department?of?Respiratory?and?Critical?Care，?Lishui?People’s?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China;?2.The?First?Clinical?Medical?College?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325035，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?use?the?Internet?of?things?based?early?warning?model?of?lung?cancer?to?perform?early?lung?cancer?screening?among?chronic?obstructive?pulmonary?disease?（COPD）?patients?in?Lishui?City.?Methods?Patients?with?COPD?diagnosed?in?our?hospital?from?July?2021?to?June?2022?underwent?plain?chest?CT，?and?the?300?patients?who?had?lung?nodules?detected?and?agreed?to?participate?in?the?study?were?completed?with?lung?nodule?target?scan?+?two?-?and?three-dimensional?reconstruction?to?detect?gene?polymorphisms?of?CYP1A1，?GST?and?XRCC1?and?mirna130a?and?mir204-5p?in?peripheral?blood.?Asked?to?wear?smart?hand?ring?for?10?hours?every?day?while?awake?from?July?2022?to?September?2022?to?detect?vital?signs?and?exercise?volume.?Review?lung?nodule?target?scan?+?two?three?dimensional?reconstruction?in?October?2022.?If?the?nodules?were?larger?than?before，?the?patient?was?truthfully?informed?of?the?results.?The?patient?and?the?specialist?of?our?hospital?discussed?whether?to?carry?out?lung?puncture?for?pathology.?Patients?with?pathologically?confirmed?lung?cancer?were?progression?group?and?the?rest?were?stable?group.?Results?Totally?240?patients?were?in?the?stable?group，?48?patients?were?in?the?progression?group，?12?patients?continued?to?follow-up?after?consultation?by?physicians.?There?were?significant?differences?in?adiposity，?mean?oximetry，?nadir?oximetry，?forced?vital?capacity?（FVC）?predicted，?exercise?capacity，?and?lung?nodule?diameter?between?the?two?groups.?The?expression?levels?of?peripheral?mirna-130a，?mirna-204-5p?were?significantly?different?between?the?two?groups?（P<0.001）.?There?were?significant?differences?in?CYP1A1，?GST，?and?XRCC1?genotypes?in?peripheral?blood?between?stable?and?progressive?patients.?The?areas?under?the?receiver?operating?characteristic?（ROC）?curves?were?mean?oxygen?saturation?（0.681），?lowest?oxygen?saturation?（0.735），?FVC?predicted?（0.781），?exercise?（0.835），?lung?nodule?length?diameter?（0.825），?peripheral?blood?mirna-130a?（0.796），?mirna-204-5p?（0.893）.?Conclusion?The?Internet?of?things?based?early?warning?model?for?lung?cancer?can?be?used?for?lung?cancer?screening?among?COPD?patients.

[Key?words]?Pulmonary?nodule;?Lung?cancer?screening;?MiRNA;?Internet?of?things

基于物聯(lián)網的數(shù)據(jù)分析技術可應用于基因組學、醫(yī)療保健、工程學、運營管理等各個領域，在醫(yī)學領域方面物聯(lián)網大數(shù)據(jù)已用于預測疾病發(fā)生風險、精準醫(yī)學的研究、輔助診斷及治療等方面[1]。傳統(tǒng)上慢性阻塞性肺疾病（chronic?obstructive?pulmonary?disease，COPD）患者的推薦運動頻率為每周2～5d，中等強度或高強度間歇訓練，每次約30min，持續(xù)4～12周，推薦運動類型主要采用有氧運動和抗阻訓練[2]。在傳統(tǒng)的運動處方中，運動強度多使用心率儲備技術，基于年齡和靜息心率來計算。但目前運動處方主要用于慢性阻塞性肺疾病患者康復治療，慢性阻塞性肺疾病患者生命體征及運動量與早期肺癌的關系還需要進一步研究。檢索文獻，國內多項單中心小樣本研究報道外周血細胞色素P4501A1（cytochrome?P450，family?1，subfamily?A，polypeptide?1，CYP1A1），谷胱甘肽巰基轉移酶（glutathione?S-transferase，GST），人DNA修復基因（X-ray?repair?cross?complementing?1，XRCC1）的基因多態(tài)性和微小RNA130a（miRNA130a）和miR204-5p單個指標在肺癌患者及對照組中表達有差異[3-6]，但早期預測的特異性和敏感度并不令人滿意。本研究旨在運用基于物聯(lián)網并結合影像學及外周血指標共同構成的肺癌早期預警模型在麗水市慢性阻塞性肺疾病患者中進行早期肺癌篩查。

1??資料與方法

1.1??一般資料

在2021年7月到2022年6月在筆者醫(yī)院門診及病房行肺功能檢查確診的慢性阻塞性肺疾病患者經知情同意后行胸部CT平掃。將檢出單個肺結節(jié)300名慢性阻塞性肺疾病合并肺結節(jié)患者入組作為進展組和穩(wěn)定組成員。經知情同意后行胸部CT平掃。將檢出單個肺結節(jié)300名慢性阻塞性肺疾病合并肺結節(jié)患者。排除標準：無法規(guī)律佩戴智能手環(huán)的、確診腫瘤、已行肺穿刺或射頻消融、心律失常、心力衰竭、骨折、腎功能異常、凝血功能障礙或血小板減少的患者。在2022年7月到2022年11月筆者醫(yī)院門診及病房確診后在胸外科進行手術的單個肺結節(jié)合并慢性阻塞性肺疾病患者320例作為驗證組，術后確診早期肺癌204例，肺良性疾病116例。驗證組敏感率=模型正確診斷的肺癌/204，特異性=（204-模型漏診的肺癌/204），陽性預測值=模型正確診斷的肺癌/模型全部診斷的肺癌，陰性預測值=模型正確診斷的肺良性病變/模型全部診斷的肺良性病變，準確率=模型正確診斷的肺癌和肺良性病變/320。本臨床研究已經過筆者醫(yī)院倫理委員會審批，（倫理審批號：2022立項第021-01號）。

1.2??隨訪及分組

囑其2022年7月到2022年9月每天清醒時佩戴智能手環(huán)（華為智能手環(huán)6標準版）連續(xù)監(jiān)測平均及最高心率，平均及最低血氧飽和度和運動量10h，并通過運動健康APP實時上傳數(shù)據(jù)至智能手機。所有智能手表均進行過校準調試，心率和血氧飽和度在同一個患者同一天24h與筆者醫(yī)院心電監(jiān)護儀（飛利浦GS20）測量誤差在1%以下，相互之間差異無統(tǒng)計學意義。2022年10月復查肺結節(jié)靶掃描+二三維重建，如結節(jié)較前增大則如實告知患者結果，由患者與我院除研究者之外的專科醫(yī)師自行商議是否進行肺穿刺送病理，12名患者及?？漆t(yī)師共同決定繼續(xù)觀察拒絕肺穿刺，其余患者與?？漆t(yī)師共同討論決定有肺穿刺適應證，完善血常規(guī)，血凝分析，傳染病5項，胸部CT增強排除禁忌癥并經知情同意后。病理確診肺癌的患者為進展組，其余為穩(wěn)定組。驗證組2022年7月到2022年11月術前1月每天清醒時佩戴智能手環(huán)10h，其余同前。

1.3??肺功能檢查

使用無錫啟益醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的肺功能測定儀（浙械注準20182210345）進行檢測。肺功能檢查指標包括用力肺活量（forced?vital?capacity，F(xiàn)VC）占預計值百分比、1秒用力呼氣容積（forced?expiratory?volume?in?one?second，F(xiàn)EV1）占預計值百分比、FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC）。

1.4??影像學檢查

所有人員進行常規(guī)的低劑量CT掃描，發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)后進行靶掃描+二三維度重建，靶掃描采用較高劑量進行掃描（120kV，408mA），且針對病灶部位進行掃描，執(zhí)行ROI重建并且圖像重建大小為1024×1024，層厚為lmm，層數(shù)為56層。參與的讀片醫(yī)師均為影像科高年資中級以上醫(yī)師，每次3人以上一起讀片。

1.5??3DMV-CNN技術方法

3D多視野卷積神經網絡基于筆者醫(yī)院已購置和使用多年的飛圖影像系統(tǒng)進行。以病人靶掃描的圖像作為數(shù)據(jù)來源，由3名高年資影像醫(yī)師進行標注，選擇最能夠體現(xiàn)肺結節(jié)特征的3層圖像。針對每一個具有金標準的病灶，用矩形框標注出病灶的每一層結構。其中，肺癌設置標簽為1，肺良性病變設置標簽為2。288例數(shù)據(jù)里面總共標注了和48個肺癌結節(jié)和240個穩(wěn)定肺結節(jié)。本課題組按5∶3的比例將數(shù)據(jù)隨機分成訓練集和預測集兩組，研究采用神經網絡算法，參數(shù)如下-使用分割數(shù)據(jù)：否；方法：Quick；避免過度訓練：50%；設置隨機種子數(shù)：否；按條件停止：Times?1?min；優(yōu)化=memory；繼續(xù)訓練存在的模型：否；使用二進制元集合編碼：是；顯示反饋圖：是。

1.6??miRNA檢測

采集兩組研究對象清晨空腹肘靜脈血10ml，抗凝后以2000r/min的速度離心15min。按照說明書使用miRNeasy?Mini?Kits提取外周血RNA，下一步進行聚合酶鏈檢測（polymerase?chain?reaction，PCR），具體參數(shù)：預反應（95℃，2min）-解鏈（95℃，5s）-退火（56℃，5s）-延伸（72℃，35s），共35個循環(huán)。miRNA130a：上游5′-CATGTTTAAACAAGGCA?TTGATTGCACTTGA-3′，下游5′-GCCCTCGAGTG?TAGTGCAAAACAATAAAT-3′；miR204-5p：上游5′-AAGTTGGAGCCCATGAAATC-3′，下游5′-GTAG?GTAGTCAATTAACTGGAGCAT-3′。

1.7??基因型檢測外周血

CYP1A1、GST及XRCC1基因型檢測使用QuantStudio?5?IVD實時熒光定量PCR分析儀，利用PCR-RFLP技術分析位點多態(tài)性。具體參數(shù)：CYP1A1：上游5′-TAGGAGTCTTGTCTCATGCCT-3′，下游5′-CAGTGAAGAGGTGTAGCCGCT-3′；GSTP1：上游，5′-CCUACACCGUGGUCUAUUUTT-3′，下游5′-AAAUAGACCACGGUGUAGGTT-3′；XRCC1-?rs25487：5′-CCAACACCCCCAAGTACAGC-3′；下游5′-TGGAGGAGCAGTTTGTGCAA-3′。

1.8??統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行一般分析。設定的檢驗水準為0.05。符合正態(tài)分布及方差齊性檢驗的定量數(shù)據(jù)使用雙尾T檢驗，不符合的使用獨立樣本MannWhitney檢驗，計數(shù)數(shù)據(jù)使用卡方分析。miRNA-130a，miRNA-204-5p，平均血氧飽和度，最低血氧飽和度，運動量受試者工作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線，F(xiàn)VC預計值，肺結節(jié)長徑，肺癌早期預警模型與單純影像學模型和曲線下面積（area?under?the?ROC?curve，AUC）以及可信區(qū)間采用GraphPad?Prism8繪制和計算。

2??結果

2.1??流行病學、生命體征、運動量、肺功能、影像學比較

與進展組比較，肥胖卡方平均血氧飽和度，最低血氧飽和度，F(xiàn)VC預計值，運動量，肺結節(jié)長徑，差異均有統(tǒng)計學意義（均<0.001），詳見表1。

外周血miRNA-130a，miRNA-204-5p表達水平比較差異有統(tǒng)計學意義，詳見表2。CYP1A1、GST及XRCC1基因型比較，經直接卡方檢驗，CYP1A1（χ2=13.1489，P<0.001），GST（χ2=4.1142，P=0.043），XRCC1（χ2=8.518，P=0.014），詳見表3。

2.2??ROC曲線分析

平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、FVC預計值，運動量，肺結節(jié)長徑，外周血miRNA-130a，miRNA-204-5p表達水平受試者工作曲線分析，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見圖1。

2.3??肺癌早期預警模型與單純影像學模型在驗證組中的診斷價值

在共320人次的驗證組中，肺癌早期預警模型（納入miRNA-130a，miRNA-204-5p，平均血氧飽和度，最低血氧飽和度，運動量ROC曲線，F(xiàn)VC預計值和肺結節(jié)長徑）敏感度（83.33%?vs.?80.39%），特異性（93.14%?vs.?89.71%），準確度（87.63%?vs.?83.67%），陽性預測值（95.63%?vs.?93.13%），陰性預測值（73.85%?vs.?70.80%），AUC（0.916?vs.?0.834）均高于單純影像學組，見表4。

3??討論

由于早期腫瘤的發(fā)生、發(fā)展極為復雜，目前發(fā)現(xiàn)的分子生物標志對早期肺癌判別的靈敏度和特異性并不令人滿意，且大多集中于某一方面的機制研究。因此迫切需要綜合運用多種機制和手段，同時需要吸收其他相關學科的新技術和新發(fā)展，共同解決肺癌早期診斷問題。因此，利用掌握的涉及不同機制的分子生物標志，同時聯(lián)合影像學數(shù)據(jù)建立的數(shù)據(jù)分類模型，將對提高肺癌的早期判別準確率產生巨大的促進作用。

本次研究發(fā)現(xiàn)肺功能FVC值越低，平均血氧飽和度越低，最低血氧飽和度越低，運動量越少，越消瘦的COPD合并肺結節(jié)患者進展的概率越高，可能和此類患者體內炎癥水平較高有關。國內124例晚期肺癌患者研究提示CYP1A1突變純合型（m2/m2）頻率顯著高于對照組（31.45%?vs.?14.51%）[3]，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），證明CYP1A1?MspI位點為m2/m2基因型與肺癌易感性有相關性。本次研究進展組CYP1A1（m2/m2）外周血基因型比例同樣顯著高于穩(wěn)定組（46%?vs.?14%），與既往研究相符。東北地區(qū)408例晚期肺癌患者研究提示GSTM1缺陷型與GSTM1功能型基因相比，缺陷型基因攜帶者患肺癌的危險升高2.084倍[4]，本次研究進展組GST功能型比例低于穩(wěn)定組（38%?vs.?52%），與既往研究相符。有研究結果顯示[5]，攜帶XRCC1GG基因型在低分化、Ⅳ期NSCLC患者中分布較多，而本研究中進展組XRCC1GG比例顯著高于穩(wěn)定組（42%?vs.?23%）。MiRNA在肺癌中的運用也是研究熱點，???110例晚期肺癌患者的研究提示血清中miRNA-130a表達水平對進展期非小細胞肺癌患者預后有預測作用[6]。本次研究外周血miRNA-130a預測作用略低于既往研究，但仍可證實miRNA-130a在肺癌研究中的價值。

肺癌早期預警模型的目的就是盡量在沒有任何癥狀的情況下，通過各類檢測手段，包括但不限于驗外周血和醫(yī)學成像，來發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤或疾病。本研究擬開展基于物聯(lián)網的數(shù)據(jù)挖掘技術聯(lián)合影像學及多種腫瘤標記在肺癌早期預警模型中的運用研究。從肺癌遺傳易感標志和早期效應標志2個方面為切入點，篩選了多種表觀遺傳相關血清腫瘤標志物包括CYP1A1、GST、XRCC1基因分型以及相關miRNA-130a、miRNA-204-5p，流行病學資料，肺功能學，3個月物聯(lián)網持續(xù)監(jiān)測的大數(shù)據(jù)生命體征相聯(lián)合。檢測這些指標對肺癌早期預警或診斷的相關性，抽取可用于肺癌早期預警或診斷的有效特征，構建準確的肺癌-肺良性疾病輔助診斷模型，為高危人群的篩查和臨床肺癌的早期診斷提供有價值的參考資料。

該研究為單中心小樣本研究，部分指標雖有差異，但因樣本數(shù)量問題差異無統(tǒng)計學意義。另因為指南規(guī)范和倫理學原因，不可能對所有穩(wěn)定組受試者進行病理學活檢。研究開始時國內尚無物聯(lián)網便攜式心電監(jiān)護儀獲批，故只能采用經校正的通用設備進行生命體征及運動量記錄。miRNA檢測和基因型檢測均采用外周血樣本進行PCR檢測，未動態(tài)復查，也未進行肺組織及蛋白水平交叉驗證。這些不足之處有待于下一步多中心大樣本研究進一步補充數(shù)據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–10）

（修回日期：2023–11–15）