依托泊苷軟膠囊的制備工藝及質量研究

周 曄，胡 靜，孫文奇，高 芳，吳子鑫

（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，江蘇 連云港 222047）

依托泊苷軟膠囊是一種常用的抗腫瘤藥物劑型，已廣泛應用于治療急性白血病、睪丸癌和小細胞肺癌等惡性腫瘤，盡管依托泊苷在臨床上常以靜脈給藥的方式使用，但口服給藥在一定程度上被認為具有提高療效和便捷性的潛力。然而，依托泊苷的口服制劑面臨著一些挑戰，包括其低生物利用度和在酸性環境中易分解為無活性產物的問題。因此，研究依托泊苷軟膠囊的制備工藝及質量成為一個重要的課題，旨在改善其口服制劑的生物利用度和穩定性，制備工藝的優化可以通過調整膠囊外殼材料、填充劑、溶劑和封閉方法等來實現，以提高依托泊苷的溶解度和穩定性。同時，對依托泊苷軟膠囊的質量研究可以評估其藥物含量、穩定性、溶解度和體外釋放特性等關鍵指標，確保制劑的質量符合相關的法規和標準。

本文研究了依托泊苷軟膠囊的制備工藝及質量測試，探索提高其口服制劑的生物利用度和質量提升的可能途徑。通過合理的工藝優化和質量控制，為依托泊苷軟膠囊的研究和開發提供有益的參考和指導，從而為臨床治療提供更安全、有效和方便的藥物選擇。

1 實驗原料與儀器

依托泊苷是一種半合成鬼白毒素衍生物，屬于一類廣譜抗腫瘤藥物。軟膠囊是一種藥物劑型，由一個外殼和一個內部液體或半固體填充物組成，它常用于口服給藥，可以容納不同類型的藥物。

1）原料準備

依托泊苷原料：獲得符合規定純度和質量標準的依托泊苷原料，并進行檢驗和驗證。

輔料：準備所需的輔料，如填充劑、穩定劑等，確保其符合相關的藥典要求。

2）儀器準備

高效液相色譜儀（HP-1050型）：確保高效液相色譜儀的正常運行狀態，并進行系統的校準和驗證。

紫外檢測器（HP-1050 UWD 型）：準備合適的紫外檢測器，確保其正常工作并校準波長。

數據處理系統（HPLC 2D Chemstation Rev A 02.04型）：準備相應的數據處理系統，用于對實驗數據進行記錄和處理。

2 依托泊苷軟膠囊的制備工藝

制備工藝指的是將藥物原料轉化為特定劑型的過程。在依托泊苷軟膠囊的制備工藝中，涉及原料準備、膠囊外殼的制備、軟膠囊內填充液的制備和封閉等步驟。

2.1 膠囊外殼的制備

在膠囊外殼的制備過程中，確保所選擇的膠囊外殼材料符合藥典要求和制劑規范。制備膠囊外殼時要嚴格按照制劑配方和操作規程進行操作，確保制備的膠囊外殼的質量和一致性。首先，根據制劑要求和藥物特性，選擇適合的膠囊外殼材料。常見的膠囊外殼材料包括明膠和植物性膠囊，根據制劑配方，準備所需的膠囊外殼材料。對于明膠膠囊，通常需要將明膠浸泡在水中進行膨脹和溶解。對于植物性膠囊，可以直接使用所提供的植物性膠囊外殼。根據制劑要求和所選的膠囊外殼材料，使用膠囊填充機或其他適當的設備制備膠囊外殼，這通常涉及將適量的膠囊外殼材料填充到膠囊外殼的半球形腔中，并使用適當的方法將其封閉。對制備的膠囊外殼進行質量控制，包括外觀檢查、尺寸檢查和質量評估等，確保膠囊外殼的質量符合相關的藥典要求和制劑規范。

2.2 軟膠囊內填充液的制備和封閉

（1）填充液配方設計：根據制劑要求和所需的劑量，設計軟膠囊內填充液的配方。涉及選擇適當的溶劑、輔料和穩定劑，以確保藥物的溶解度、穩定性和適當的釋放特性。

主要成分：依托泊苷（圖1），每個依托泊苷膠囊中含依托泊苷25 mg；添加物聚乙二醇，對羥基甲酸乙酯及對羥基苯甲酸丙酯。化學名稱：（-）（5R，5Ar，8Ar，9s）-9-[[4，6，-O-（R）- 亞乙基-D- 吡喃葡萄酰]氧代]-5，8，8a，9-四氫-5-（4-羥基-3，5-二甲氧基苯）呋喃[3’，4’；6，7]萘并[2，3-d]-1，3-二氧代-6（5aH）-酮。其分子式為C29H32O13，分子量為588.57。

圖1 依托泊苷的結構式

（2）準備填充液：按照配方要求和操作規程，準備軟膠囊內的填充液。包括準確稱量和混合所需的原料，以確保配方的準確性和一致性。

（3）填充軟膠囊：使用適當的設備，將準備好的填充液注入軟膠囊的膠囊外殼中。可以通過自動化的軟膠囊填充機或手動操作來完成，確保填充液的注入量準確，并避免產生氣泡或其他污染。

（4）封閉軟膠囊：使用適當的封閉方法，將軟膠囊的膠囊外殼進行封閉。可以通過熱封或其他適當的封閉方法來實現，確保軟膠囊封閉完整，并能有效保護填充液免受外界環境的影響。

3 依托泊苷軟膠囊的質量研究

3.1 質量分析

溶解度研究是依托泊苷軟膠囊質量評價的一個重要方面，溶解度研究評估了依托泊苷在給定條件下的溶解性能，以確定其在體內的可溶解性和有效性。選擇適當的溶解度測試方法，常用的方法包括體外溶解度測試和溶解度曲線測定等，準備一定數量的依托泊苷軟膠囊樣品，并按照指定條件進行預處理，包括粉碎或溶解樣品。將樣品置于指定溶劑中，并以適當的溫度和攪拌速度進行溶解度測試，確保測試條件符合規定的方法要求，在一定時間內，取樣進行分析。分析可以使用高效液相色譜儀、紫外可見分光光度計或其他合適的分析方法，分析樣品中依托泊苷的溶解度，對溶解度測試結果進行解釋和評估，比較不同樣品和條件下的溶解度結果，考慮因素如溶劑選擇、pH、溫度等對溶解度的影響。

表1 不同因素對溶解度的影響

3.2 體外釋放研究

3.2.1 實驗概述

體外釋放研究是依托泊苷軟膠囊質量評價的另一個重要方面。體外釋放研究旨在模擬依托泊苷在體內的釋放行為，評估藥物從軟膠囊中的釋放速度和特征，有助于評估藥物在體內的釋放特性和生物利用度，以確定制劑的性能和效果。

（1）設計釋放實驗：確定適當的體外釋放實驗設計。包括選擇適當的釋放介質、釋放條件和實驗時間點等。

（2）樣品制備：準備一定數量的依托泊苷軟膠囊樣品，并確保樣品的質量和一致性。如果需要，可以粉碎或溶解樣品。

（3）釋放實驗：將軟膠囊樣品置于釋放介質中，如溶液、緩沖液或模擬生理液中。根據預定的釋放條件，進行體外釋放實驗，如恒速攪拌或使用釋放裝置。

（4）取樣和分析：在不同時間點取樣進行分析。可以使用高效液相色譜儀、紫外可見分光光度計或其他合適的分析方法，對樣品中的依托泊苷進行定量分析。

（5）數據解釋：對釋放實驗結果進行解釋和評估。繪制藥物的釋放曲線，并分析釋放速率和釋放特征，考慮因素如釋放介質、pH、溫度等對藥物釋放的影響。

3.2.2 實驗方案

將依托泊苷軟膠囊和注射液分別置于丙酮溶劑、pH 為7.5、溫度36℃的測試環境中。根據藥物的藥代動力學特性，可以選擇多個時間點，給藥前、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h 等。在每個測試時間點后，采集實驗樣品，確保采樣過程符合倫理和安全要求，并記錄采樣時間。對采集的樣品進行藥物濃度分析。使用合適的分析方法，高效液相色譜法（HPLC）結合紫外檢測器，對樣品進行濃度測定。計算每個時間點的濃度，記錄制藥物濃度-時間結果。通過分析數據，評估依托泊苷軟膠囊在不同時間點的藥物濃度變化和藥代動力學參數。

3.2.3 實驗結果

藥物濃度-時間結果見表2。

表2 藥物濃度隨時間變化情況

從表2看出，釋放前（0 h）的藥物濃度為0，即尚未開始給藥。在0.5 h 后，藥物濃度上升至2 μg/mL，并在1 h 內保持相對穩定。在2 h 和4 h 后，藥物濃度進一步增加，分別達到4.7 μg/mL 和1.6 μg/mL。在8 h后，藥物濃度下降至0.8 μg/mL。

注射液給藥前（0 h）的藥物濃度為0，即尚未開始給藥。在0.5 h 后，藥物濃度顯著增加至7 μg/mL，并在1 h 內持續增加。在2 h 和4 h 后，藥物濃度逐漸下降，分別為9.2 μg/mL 和6.8 μg/mL。在8 h 后，藥物濃度降至2.3 μg/mL。

3.3 儲存條件和注意事項

依托泊苷軟膠囊的儲存條件和注意事項對于保障制劑的質量和穩定性至關重要。

（1）溫濕度：依托泊苷軟膠囊應儲存在推薦的溫濕度范圍內。一般來說，常規的儲存溫度是在室溫（15～25℃）。避免將藥物暴露在極端高溫或低溫環境中。保持適度的濕度，避免濕度過高或過低的環境。

（2）光線：避免直接陽光暴曬。陽光中的紫外線可能會降解藥物的穩定性。

（3）包裝：保持軟膠囊的原始包裝完好無損。密封的包裝有助于防止濕氣和外部污染進入。

（4）儲存：藥物的儲存環境應該干燥、清潔，并遠離有害物質和異味。遵循藥品標簽上所建議的儲存期限，不要使用過期的藥物。

（5）避免震動：避免劇烈震動或撞擊，以防止軟膠囊破裂或藥物結構受損。

4 結論

對依托泊苷軟膠囊的制備工藝和質量進行了詳細研究，通過對制備工藝的優化和質量評價多個指標的研究，對依托泊苷軟膠囊的性能和質量進行了深入了解。研究結果表明，制備工藝參數對制劑的質量和性能有重要影響。在藥物含量分析、穩定性研究、溶解度研究及體外釋放研究中，發現了一系列關鍵指標和結果，這對依托泊苷軟膠囊的質量控制和臨床應用具有重要意義。該研究為依托泊苷軟膠囊的制備工藝和質量控制提供了有力的支持和依據，為進一步的研究和臨床應用奠定了基礎。