1 例腦心通膠囊致遲發性腹型過敏性紫癜用藥分析

何 芳，牟 燕，韓 毅△

（1. 山東省濱州市人民醫院，山東濱州 256600； 2. 山東第一醫科大學第一附屬醫院·山東省千佛山醫院，山東濟南 250014）

腦心通膠囊為活血類中成藥，可降低血液黏稠度，抑制血小板凝聚，提高腦血流量等，通過多環節、多靶點發揮藥效［1］。臨床多與常規西藥聯合治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）、腦梗死等氣虛血滯、脈絡瘀阻所致心腦血管疾病。臨床常見不良反應主要累及胃腸系統，如胃部不適感、惡心、腹部不適感等，過敏性紫癜少見［2］。本研究中通過報道山東省千佛山醫院（以下以“我院”代稱）1 例腦心通膠囊致遲發性腹型過敏性紫癜，并檢索相關文獻，探討其臨床特點及不良反應風險因素，為臨床安全使用該藥提供參考。現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，77 歲，因雙下肢皮疹3 d，于2023年2月18 日收入我院皮膚科。患者2月6 日曾收治于我院冠心病科，診斷為“冠心病、不穩定型心絞痛、腦梗死”，于入院當日起服用吲哚布芬片（每次0.2 g），瑞舒伐他汀鈣片（每次10 mg），雷貝拉唑鈉腸溶片（每次10 mg），均為每日1 次。于2月11 日加用腦心通膠囊（陜西步長制藥有限公司，國藥準字Z20025001，批號為221051，規格為每粒0.4 g）每次1.2 g，每日3 次，以進一步改善心絞痛癥狀。2月15 日，患者雙脛前皮膚出現數個針尖大小皮疹（為紫紅色斑疹），壓之不褪色，部分稍高出皮面，自覺皮損處陣發性輕度癢感、刺痛感，無發熱、關節痛，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，考慮為服用上述西藥的藥品不良反應，患者自述繼續服用腦心通膠囊（用法用量不變），自行停用其余藥物。2月17 日，患者皮疹有加重傾向，皮損范圍逐漸蔓延至大腿內側及雙上肢，且皮疹融合成片，伴陣發性腹痛，遂于我院皮膚科門診就診，予爐甘石洗劑對癥治療。2月18 日，患者自覺治療效果欠佳，再次就診于我院皮膚科，以“紫癜”收治入院。患者住院前用藥情況見圖1。否認高血壓病、糖尿病、高脂血癥、慢性支氣管炎等相關病史；否認肝炎、結核等其他傳染病及密切接觸史；10年前行雙眼白內障手術否認重大外傷、手術及輸血史；未發現藥物及食物過敏史；平日生活規律，否認吸煙、飲酒史。

圖1 患者住院前用藥情況匯總Fig.1 Summary of medication of the patient before hospitalization

入院體格檢查示，心肺腹無明顯異常。四肢皮膚可見散在多數紫紅色淤點、淤斑，粟粒至豆粒大小，部分融合成片，部分稍高出皮面，壓之不褪色，對稱分布；未見鱗屑及抓痕，無血皰、壞死及滲出，皮損間皮膚正常，四肢關節未見明顯紅腫，無壓痛，活動自如，雙下肢無水腫。

輔助檢查示，尿潛血+++，紅細胞24/μL，D-二聚體1.51 mg/L，中性粒細胞百分比87.3%，淋巴細胞百分比10.9%，淋巴細胞0.620 × 109/ L，C 反應蛋白14.6 mg/L。血小板水平正常，無其他可疑致敏物局部接觸史，皮損邊界不清，壓之不褪色，根據患者發病情況及皮疹特點，排除血小板減少性紫癜及接觸性皮炎，診斷為過敏性紫癜。

入院診斷：紫癜；冠心病，不穩定型心絞痛；腦梗死；白內障術后。

2 治療經過

入院后醫師考慮為藥源性過敏性紫癜可能性大，遂停用腦心通膠囊，換用復方甘草酸苷60 mL及維生素C 2 g+葡萄糖酸鈣1 g靜脈滴注，西替利嗪10 mg口服，均為每日1 次；同時予莫米松乳膏（每日1 次）、多磺酸粘多糖乳膏（每日2 次）對癥治療。2 d 后，患者皮疹較前有所消退，皮疹顏色變暗、淺，但仍間斷出現單個散發皮疹，飲食尚可，睡眠欠佳，陣發性腹痛，但無發熱等其他特殊不適，加予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 靜脈滴注（每日1 次），2月23 日換為甲潑尼龍片12 mg（早）+8 mg（晚）口服（每日1次）。2月24日，患者腹痛加劇，大便1次，初為成形大便，后為稀水樣血便，伴惡心，無嘔吐，皮疹處無瘙癢、疼痛。急查血常規示白細胞計數10.63×109/L，中性粒細胞百分比86.1%，中性粒細胞數9.152×109/L，血小板計數239×109/L；凝血常規示D-二聚體4.69 mg/L；大便潛血陽性；艱難梭菌毒素和抗原檢測無明顯異常。腹盆腔CT 示升結腸及橫結腸管壁增厚，周圍脂肪間隙模糊，見條索狀密度增高影，考慮結腸改變，結腸炎可能大。

根據患者下肢紫癜、腹痛及消化道出血等病情特點，考慮為嚴重的以皮膚紫癜首發的腹型過敏性紫癜，加予泮托拉唑40 mg 靜脈滴注（每日1 次）對癥治療。2月26 日，患者腹痛癥狀仍反復出現，伴惡心，納差，大便示有隱血，對其加予地衣芽孢桿菌活菌膠囊0.5 g，復方谷氨酰胺腸溶膠囊2 粒，均口服，每日3 次，停用甲潑尼龍片。2月27 日，四肢皮膚散在分布瘀點，顏色較淺，皮疹較前明顯好轉，停用西替利嗪。2月28 日復查血常規示，白細胞計數6.24 × 109/ L，中性粒細胞百分比81.9%，中性粒細胞數5.11×109/L，血小板計數194×109/ L。3月1日，患者未再出現腹痛、腹瀉，四肢皮膚散在分布淤點、淤斑均消退，部分遺留淡褐色色素沉著斑，病情恢復良好，四肢關節未見明顯紅腫，無壓痛，停用維生素C、葡萄糖酸鈣、泮托拉唑、復方甘草酸苷、地衣芽孢桿菌活菌膠囊、復方谷氨酰胺腸溶膠囊，予以出院。

出院帶藥：復方甘草酸苷片（口服，每次50 mg，每日3次），泮托拉唑鈉腸溶片（口服，每次40 mg，每日1次），莫米松乳膏（外用，每日1 次），多磺酸粘多糖乳膏（外用，每日2次）。

患者此次住院期間具體用藥情況見圖2。

圖2 患者住院期間用藥情況Fig.2 Medication of the patient during hospitalization

3 討論

3.1 關聯性評價

患者既往無皮膚疾病史及藥物食物過敏史，因冠心病服用吲哚布芬、瑞舒伐他汀和雷貝拉唑，后加用腦心通膠囊進一步改善胸悶、憋氣等癥狀，以腦心通膠囊治療4 d 后雙脛前皮膚出現紫紅色斑疹，皮損處陣發性輕度癢感、刺痛感，患者自行停用前3種藥物，繼續服用腦心通膠囊，之后皮疹癥狀進行性加重，并伴有陣發性腹痛，而停用腦心通膠囊2 d 后，患者皮疹較前好轉，停用6 d 后患者腹痛加劇和出現消化道出血。綜合以上情況，考慮為遲發性腹型過敏性紫癜。

查閱上述4種藥物的藥品說明書，均未發現過敏性紫癜相關藥品不良反應。另外，通過查閱世界衛生組織藥品不良反應的數據庫（VigiAccess 網站）發現，截至2023年2月，共收錄吲哚布芬、瑞舒伐他汀、雷貝拉唑發生皮膚不良反應108 例、7 045 例、260 4 例，分別包含紫癜19 例、34 例、12 例。檢索PubMed、中國知網和萬方數據庫，查閱4種藥物與過敏性紫癜的相關性，截至2023年2月，僅發現國外瑞舒伐他汀相關的累及結腸及小腸的過敏性紫癜病例1例［3］和國內腦心通致過敏性紫癜病例1例［4］。結合以上數據，采用諾氏評估量表［5］對患者服用的4種藥物與出現過敏性紫癜的因果關系進行評分。

吲哚布芬、雷貝拉唑、瑞舒伐他汀，評分均為1分或2 分，評定為“可能有關”，聯系相對弱。而腦心通評分為6 分，提示患者出現嚴重腹型過敏性紫癜很可能與服用該藥有關。

3.2 過敏性紫癜臨床特點

過敏性紫癜是常見的血管變態反應性出血性疾病。其直接病因常難確定，可能與感染、食物、藥物等多種因素有關，且發病機制目前尚未完全闡明［6］。其中由藥物引發的過敏性紫癜，常出現在用此類藥物（如異煙肼、雷尼替丁、水楊酸類制劑等）治療某種原發病的過程中［7］。過敏性紫癜臨床主要表現為皮膚紫癜、黏膜出血，也可伴皮疹、關節痛、腹痛等。根據臨床表現，過敏性紫癜分為單純型、關節型、腹型、腎型及混合型，單純型最常見，主要表現為皮膚紫癜［8］。腹型紫癜主要表現為腹痛，可伴惡心、嘔吐，腹瀉、便血，大部分腹型紫癜患者皮膚紫癜癥狀出現于腹痛之前。本案例中，根據患者的發病特點及臨床表現，排除血小板減少性紫癜及接觸性皮炎，符合過敏性紫癜診斷，且考慮為嚴重腹型過敏性紫癜。

3.3 腦心通藥品不良反應風險因素分析

腦心通基于補陽還五湯化裁而得。其中，黃芪為君藥，益氣活血；地龍、水蛭、全蝎為臣藥，通經透絡；當歸、川芎、丹參等活血化瘀藥為佐藥，輔助疏通瘀阻；桑枝、桂枝、牛膝為使藥，溫經通脈［9］。組方中水蛭有小毒，全蝎有毒。目前發現，水蛭的不良反應表現，輕者出現口干、便秘、乏力，重者出現惡心、嘔吐、劇烈腹痛甚至昏迷等。全蝎不良反應表現，輕者頭痛、心慌、血壓升高，嚴重者血壓突然下降，呼吸困難甚至呼吸麻痹等［2］。腦心通膠囊作為復方制劑，組方中成分復雜，藥理作用不明確［10］，且含有毒成分，加之藥材的來源和提取過程的差異，均可能是該不良反應發生的原因。

3.4 臨床用藥安全及防范建議

腦心通膠囊具有抗血小板聚集、抗血栓、抗炎、抗動脈粥樣硬化等藥理作用［11-14］，主要用于治療腦梗死、冠心病等缺血性心腦血管疾病，且常與抗血小板聚集藥物聯用。該藥藥品說明書［15］僅提示“使用本品后可能會出現惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、腹部不適、便秘、口干、頭暈、頭痛、皮疹、瘙癢、心悸、呼吸困難、潮紅、過敏反應等”。國內報道腦心通致過敏性紫癜病例僅1 例，目前該不良反應未收入藥品說明書中。該報道病例中，患者服用腦心通1 h 后即出現全身皮膚可見散在的米粒大小鮮紅色斑疹，為速發的典型的皮膚過敏性紫癜，停藥對癥治療5 d 后好轉［4］。與該報道不同的是，本研究中患者服用腦心通4 d 后才開始出現紫癜癥狀，且以皮膚紫癜為首發，繼而出現腹痛、便血等癥狀，伴消化道出血、結腸受累，為遲發性的腹型過敏性紫癜，這是未能首先發現腦心通膠囊與過敏性紫癜相關的重要原因。患者此次出現的藥品不良反應病情重，病程長，對癥支持治療11 d 才好轉出院，應予以重視，臨床藥師及醫師應加強用藥監護，避免再次發生嚴重藥品不良反應。同時，建議藥品生產廠家和廣大醫務工作人員應加強藥物警戒，有關部門必要時應對藥品說明書進行修訂。