基于FAERS 的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑皮膚不良事件信號挖掘與評價*

幸婷婷，陳光華，李文東

（川北醫學院附屬醫院，四川南充 637000）

二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制劑是治療2 型糖尿病的新藥，它通過抑制DPP - 4，提高腸促胰島激素水平，促進胰島素分泌，從而達到直接降血糖的目的［1-2］。DPP - 4 抑制劑已成為近年使用率增長最快的降糖藥［3-4］。目前全球已上市的DPP-4 抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、吉格列汀、奧格列汀、利格列汀、阿格列汀、替格列汀、曲格列汀、安奈格列汀、依格列?。?-6］，以西格列汀上市最早（2006年，美國）。然而，隨著使用的增多，該類藥的皮膚安全問題也日漸引起關注。有研究發現，使用利格列汀、維格列汀、阿格列汀治療出現了紅斑、大皰性類天皰瘡（BP）［7］。還有研究發現，西格列汀與史蒂文斯— 約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥及各種“大皰、脫屑、水皰、剝脫、蕁麻疹或出汗反應”有關［8-9］。另有研究進行臨床和組織病理學特征分析發現，使用替格列汀、西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀的患者會發生BP、苔蘚樣皮炎、牛皮癬樣皮炎、海綿狀皮炎等相關皮膚病［10-11］。目前，DPP-4抑制劑的相關安全數據主要源于臨床試驗，少見藥品不良事件（ADE）報告評價，也缺乏同類藥物的數據對比。在此，檢索美國食品和藥物管理局不良事件報告系統（FAERS），對已上市的DDP-4抑制劑的皮膚ADE信號進行挖掘，以期為臨床合理使用該類藥物提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選取2010年至2021年各季度FAERS 中的數據。該數據庫主要采用監管活動醫學詞典（MedDRA）的首選語（PT）對ADE 進行編碼［12］。選擇藥物信息（DRUG）、患者信息（DEMO）、不良事件（REAC）、事件結局（OUTC）4個子數據集的信息進行匯總與分析。

1.2 數據處理

依據FAERS 中附帶的說明去除DEMO 中的重復報告，再通過“primary id”欄將4個子數據集的信息關聯起來。利用“drugname”欄刪除非藥物的報告。納入“role -cod”欄為首要懷疑（PS）藥物且“drugname”欄分別為“sitagliptin”“vildagliptin”“saxagliptin”“alogliptin”“linagliptin”“gemigliptin”“teneligliptin”“trelagliptin”“anagliptin”“omarigliptin”“evogliptin”“zafatek”“metoana”“marizev”“sugarnon”“januvia”“galvus”“onglyza”“nesina”“trajenta”“zemiglo”“tenelia”的報告。

1.3 信號挖掘與整理

采用偏倚少、靈敏度高［13］的報告比值比（ROR）法分析，比例失衡法四格表見表1。計算公式為ROR=ad/bc；ROR95%置信區間（CI）=elnROR±1.961/a+1/b+1/c+1/d。ROR值越大，提示藥品與ADE 的相關性越強［14］。a≥3 且ROR值的95%CI下限> 1，則提示生成1 個ADE 信號。將挖掘出的信號按MedDRA 的系統器官分類（SOC）整理，收集皮膚和皮下組織病癥信號。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measure

1.4 統計學處理

采用χ2檢驗和秩和檢驗比較藥物間的用藥情況差異，兩兩比較采用Bonferroni 法進行校正。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 信號挖掘

以吉格列汀、奧格列汀、曲格列汀、安奈格列汀、依格列汀為PS藥物的ADE 報告數均為0份，以西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、替格列汀為PS 藥物的ADE 報告數分別為192 131，2 034，6 787，3 635，4 532，2份，對應的ADE信號數依次為1 794，108，247，166，176，0 個，其中皮膚ADE 信號數依次為20，4，15，10，14，0個，且僅分別有2，2，8，1，6，0個信號在藥品說明書中提及。詳見表2至表6。

表2 西格列汀皮膚不良事件信號Tab.2 Skin ADE signals of sitagliptin

表3 維格列汀皮膚不良事件信號Tab.3 Skin ADE signals of vildagliptin

表4 沙格列汀皮膚不良事件信號Tab.4 Skin ADE signals of saxagliptin

表5 阿格列汀皮膚不良事件信號Tab.5 Skin ADE signals of alogliptin

表6 利格列汀皮膚不良事件信號Tab.6 Skin ADE signals of linagliptin

2.2 用藥信息

西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀皮膚ADE 涉及患者依次為684，45，115，143，167 例?；颊咧心卸嘤谂ǔ褂冒⒏窳型』颊咄猓?，年齡多在65 歲以上；藥物（除維格列汀外）療程集中在半年內或1年以上；西格列汀、阿格列汀的臨床結局多為住院，其余藥物多為其他嚴重后果。詳見表7 至表11（表10 中，在同一項目內，與西格列汀比較，*P＜ 0.05；與阿格列汀比較，#P＜0.05；與維格列汀比較，△P＜0.05）。

表7 皮膚不良事件報告用藥信息統計［例（%）］Tab.7 Medication information of skin ADE reports［case（%）］

表8 皮膚不良事件報告臨床結局Tab.8 Clinical outcomes in skin ADE reports

表9 皮膚不良事件報告上報國家（前5名）Tab.9 Top five countries reporting large quantity of skin ADE reports

表10 患者性別及臨床結局兩兩比較結果Tab.10 Pairwise comparison of patients′genders and clinical outcomes

表11 患者年齡及用藥時長兩兩比較結果Tab.11 Pairwise comparison of patients′ ages and duration of medication

3 討論

已上市DPP-4 抑制劑中，吉格列汀、奧格列汀、曲格列汀、安奈格列汀、依格列汀、替格列汀均無皮膚ADE 報告，考慮可能與上述藥物未在美國上市有關。西格列汀的報告數明顯較其他DPP-4 抑制劑多，這可能與西格列汀上市時間最長，臨床使用較多有關。西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀大多皮膚ADE 信號的ROR值較高，表明DPP-4抑制劑與這些皮膚ADE 關聯較強，提醒醫務工作者需留心觀察患者用藥期間的皮膚變化，避免嚴重ADE 的發生，已有嚴重皮膚病或易過敏體質者應謹慎用藥。值得注意的是，本研究中挖掘出的多為新的ADE 信號，其中西格列汀包括膿腫引流、光性皮膚病、環狀紅斑等；維格列汀包括皮膚損傷、皮膚色素異常；沙格列汀包括皮膚鱗狀細胞癌、脂溢性皮炎等；阿格列汀包括多形性紅斑、中毒性皮疹、水皰性皮疹等；利格列汀包括福尼爾壞疽、大皰性皮炎、皮膚潰瘍等，提示臨床用藥時若出現上述癥狀時，需考慮可能為DPP - 4 抑制劑所致，應評估病情并及時停藥，減少患者傷害。

目前，DPP - 4 抑制劑致皮膚ADE 的機制仍未明確，NAKATANI 等［15］指出西格列汀的化學結構中具有苯環、羰基和顯示3 個吸收峰的吸收光譜，它的光敏機制可能是皮疹、瘙癢、水腫發生的原因。FORSSMANN等［16］推測可能與DPP- 4 的抑制增加了嗜酸性粒細胞的動員和募集，從而促進體內由趨化因子配體11（CCL11）介導的過敏樣反應有關。此外，現有研究表明，DPP - 4 抑制劑暴露增加了BP 的發生風險。BP 是常見的類天皰瘡病，BENE等［17］通過挖掘法國藥物警戒數據庫首次提示DPP - 4 抑制劑與BP 存在關聯。LEE 等［18］開展的病例對照研究發現DPP-4 抑制劑會增加BP 的風險，其中維格列汀的風險最高，其次是西格列汀、利格列汀，尤其是男性患者。BP180 作為存在于真表皮交界處的Ⅱ型跨膜蛋白，被認為是BP 致病自身抗體識別最主要的自身抗原［19］，對于DPP - 4 抑制劑引發BP 的機制，有研究認為可能與DPP-4 抑制劑抑制BP180 的裂解，從而影響BP180 的功能和抗原性有關［20］；也有研究認為可能與DPP - 4 抑制劑具有多種生物功能從而可改變表皮基底膜抗原性質和（或）調節免疫反應有關［21］。本研究中西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀均挖掘出類天皰瘡ADE信號，且ROR值均較高，進一步證實DPP-4 抑制劑引起類天皰瘡的可能性較大。

發生皮膚ADE 的患者中，年齡集中在65 歲以上，除使用阿格列汀患者為女性略多于男性外，其他藥物為男性多于女性，用藥劑量均處于藥品說明書推薦范圍內。在用藥時長上，缺失數據較多，7 例使用維格列汀的患者用藥時長為0.5～1年，其他藥物多集中在半年內或1年以上。可見，DPP-4抑制劑導致皮膚ADE的涉及人群廣泛，用藥時應針對不同性別、年齡、用藥劑量、用藥時長給予同等關注，尤其注意65歲以上、用藥半年內和1年以上人群。從臨床結局來看，5種藥物以患者需住院治療或住院時間延長及其他嚴重后果為多，其次為死亡，危及生命、殘疾等較少，表明DPP-4 抑制劑所致皮膚ADE 可對機體造成嚴重損害，臨床應高度重視。目前，DPP-4 抑制劑所致皮膚ADE 的上報國家集中在歐美、日本等國，可能與藥品主要在這些國家上市有關，是否存在地區和人種差異有待進一步研究。

需要指出的是，FAERS 中缺乏對患者病情的描述，故本研究中未考慮疾病本身對信號的影響，如患者原本可能患某種皮膚腫瘤或病變而行皮膚腫瘤切除術或皮膚手術，并非藥物所致；FAERS 的漏報、報告偏倚等也可能會影響研究結果［22］。此外，數據挖掘出的信號是基于統計學特點而非生物學關聯，不代表藥物與ADE之間存在必然的因果聯系，有待進一步分析［23］。

綜上所述，本研究中利用數據挖掘方法對目前已上市的DPP-4 抑制劑進行了皮膚安全性問題的探討，不僅可為DPP-4 抑制劑的合理使用提供數據支持，也可為進一步的安全性研究提供參考。