脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液穩(wěn)定性研究

楊培培，張麗雯，程 鋼，黃趙剛

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科·國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實驗室，安徽合肥 230022）

脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液（商品名卡文）為即用型預(yù)混式商品化腸外營養(yǎng)三腔袋［1］，分別裝有葡萄糖注射液、氨基酸注射液及脂肪乳注射液。使用前通過擠壓混勻三者后，藥品以膠體溶液、乳濁液的混合形式共存，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，穩(wěn)定性受電解質(zhì)等添加物的影響［2-4］。由于處方中未添加維生素和微量元素，電解質(zhì)含量也較少，故如長期給予卡文而不補(bǔ)充維生素，患者可能會因維生素B1缺乏而導(dǎo)致韋尼克腦病［5］。因此，臨床使用過程中，醫(yī)師常根據(jù)患者需要，在卡文中添加水溶性維生素、脂溶性維生素、氯化鉀、濃氯化鈉、多種微量元素等，但對卡文穩(wěn)定性的影響尚未明晰。本研究中從pH、滲透壓、微粒數(shù)、乳劑粒徑等方面考察了卡文添加上述物質(zhì)后的穩(wěn)定性，為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Zetasizer Nano S90 激光納米粒度分析儀（荷蘭Malvern Panalytical 公司）；GWF - 5JS 型微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；SMC 30C 型滲透壓摩爾濃度測定儀（天津斯格瑞科技有限公司）；PHS-3E 型pH 計（上海儀電科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 試藥

脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液（國藥準(zhǔn)字J20130185，批號為10LI4747），注射用水溶性維生素（國藥準(zhǔn)字H32023002，批號為80MD50901），脂溶性維生素注射液（國藥準(zhǔn)字H32023138，批號為80MD56701），多種微量元素注射液（Ⅱ）（國藥準(zhǔn)字H32023907，批號為80LM557），均購自華瑞制藥有限公司；氯化鉀注射液（中國大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053710，批號為8G94K2）；濃氯化鈉注射液（湖北天圣康迪制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H42020422，批號為20180608）。

2 方法與結(jié)果

2.1 待測樣品制備

將卡文3 個腔室的液體混合，得樣品S1；根據(jù)相容性等要求加入相應(yīng)藥品（其中加入氯化鉀、氯化鈉的量為依據(jù)卡文藥品說明書可加入的最大量，多種微量元素量為該藥品單日最大使用量；電解質(zhì)加入時應(yīng)及時分散，水溶性維生素與脂溶性維生素先混合），得樣品S2-S5。待測樣品信息見表1。

表1 待測樣品信息Tab.1 Information of the samples to be tested

2.2 穩(wěn)定性

各樣品混勻，室溫放置0，4，8，12 h 時肉眼觀察均未見破乳、分層現(xiàn)象，表明混合液外觀12 h內(nèi)較穩(wěn)定。

2.3 pH 及滲透壓

取各樣品適量，分別于室溫下放置0，4，8，12 h 時測定pH及滲透壓，詳見表2（樣品S1因在未加其他藥品時很穩(wěn)定，故未觀察其4，8，12 h時的相應(yīng)指標(biāo)。

表2 樣品室溫放置12 h內(nèi)的pH及滲透壓（n=3）Tab.2 Results of pH and osmotic pressure determination of samples placed at room temperature for 12 h（n = 3）

2.4 微粒分析

分別于室溫下放置0，4，8，12 h 時精密移取各樣品10 mL，置100 mL 容量瓶中，用滅菌注射用水定容，混勻；取約50 mL，采用微粒分析儀分析（儀器自動測4次，取后3 次結(jié)果的平均值，且以1 mL 為單位計算），結(jié)果見表3。

表3 樣品室溫放置12 h內(nèi)微粒數(shù)（個，n=3）Tab.3 Results of particle number of samples placed at room temperature for 12 h（particle，n=3）

2.5 乳劑粒徑分析

取樣品S1和S5（因樣品S5所加藥品為S2-S4所加藥品的總和，且實驗條件有限，故認(rèn)為樣品S5的結(jié)果可反映S2 - S4 的結(jié)果）各約4 mL，分別于室溫放置0，4，8，12 h 時以納米粒度分析儀分析乳劑顆粒（見表4），結(jié)果粒徑集中分布于1～10 nm，分布情況見圖1。

圖1 樣品乳劑粒徑分布圖A.Sample S1 at 0 h B.Sample S1 at 12 h C.Sample S5 at 0 h D.Sample S5 at 12 hFig.1 Distribution of emulsion particle size of samples

表4 樣品室溫放置12 h內(nèi)乳劑粒徑（nm，n=3）Tab.4 Results of emulsion particle - size analysis of samples placed at room temperature for 12 h（nm，n=3）

3 討論

實際應(yīng)用中腸外營養(yǎng)液的pH 一般控制在5.4～6.5 之間［5-8］，在此范圍內(nèi)腸外營養(yǎng)最穩(wěn)定。本研究結(jié)果表明，各待測樣品12 h 內(nèi)pH 基本無變化，且均在要求范圍內(nèi)。腸外營養(yǎng)經(jīng)外周靜脈輸入時，要求滲透壓不大于900 mOsmol / kg；經(jīng)中心靜脈輸入時，應(yīng)不大于1 200 mOsmol / kg［9］。本研究結(jié)果顯示，各待測樣品12 h 內(nèi)滲透壓無明顯變化，但電解質(zhì)對滲透壓影響較大，當(dāng)加入電解質(zhì)較多（氯化鈉和氯化鉀合計超過8 g）時，滲透壓大于900 mOsmol / kg，建議經(jīng)中心靜脈輸注。

不溶性微粒測定法有光阻法和顯微計數(shù)法，光阻法較方便，但不適用于測定不澄明的液體［10］。有文獻(xiàn)報道將腸外營養(yǎng)液用微粒檢測用水稀釋10 倍，用光阻法測定不溶性微粒［11］。因顯微計數(shù)法操作煩瑣，受主觀影響較大，本研究中根據(jù)文獻(xiàn)采用了稀釋后光阻法。

脂肪乳顆粒的大小及分布是反映腸外營養(yǎng)液穩(wěn)定性的重要指標(biāo)，粒徑大于5 μm 的脂肪顆粒對臨床使用安全的影響較大［7，12］，2020年版《中國藥典（四部）》規(guī)定：靜脈用乳狀液型注射液中90%的乳滴粒徑應(yīng)小于1 μm，除另有規(guī)定外，不得有大于粒徑5 μm 的乳滴。《美國藥典》（USP）于2004年27 版起新增“靜脈用脂肪乳粒徑分布”規(guī)定：脂肪乳劑的平均粒徑應(yīng)小于0.5 μm，且粒徑大于5 μm的百分比（PFAT5）應(yīng)不超過0.05%。本研究結(jié)果顯示，各待測樣品的粒徑集中分布在1～10 nm，分布范圍較窄，說明樣品粒徑小且均一性好。文獻(xiàn)報道依據(jù)個性化處方臨時配制全合一腸外營養(yǎng)液的乳粒平均粒徑約為300 nm［13-14］，與本研究結(jié)果有較大差異，具體原因有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在卡文中加入規(guī)定限度內(nèi)的電解質(zhì)、維生素和多種微量元素，對其pH、微粒數(shù)、穩(wěn)定性影響較小，但電解質(zhì)對其滲透壓影響較大，應(yīng)予以重視。