胃癌根治術后腹膜復發的危險因素分析

付超，胡延偉，張婉瓊，趙曉天

作者單位：邢臺市中心醫院，a手術室麻醉科，b胃腸外科，c門診手術室，河北 邢臺 054000

胃癌（gastric cancer，GC）是全球范圍內最常見的消化道惡性腫瘤之一，每年有超過75萬的死亡病例，使其位列腫瘤相關死因的第三位［1］。據統計，在2020 年中國擁有全球約44%的新發胃癌病例［2］，嚴重危害國民健康。腫瘤復發是導致胃癌病人死亡的最主要原因，即使在接受標準的根治性手術后仍有超過30%的病人發生術后復發［3］。其中，腹膜復發是最常見的復發模式之一［4-5］，一旦發生則病人生存期多不超過1 年。另外，由于血漿-腹膜屏障的存在，單獨的全身系統化療難以殺滅腹腔內殘存的癌細胞或微轉移灶，因此在預防術后腹膜復發方面療效有限［4］。早期識別腹膜復發的高風險人群并施以針對性治療對改善胃癌病人術后遠期預后尤為重要。本研究旨在探討影響胃癌根治術后腹膜復發的危險因素，并在此基礎上構建列線圖預測模型，從而對病人進行個體化風險分層。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010 年1 月至2018 年12 月在邢臺市中心醫院接受胃癌根治術的861例胃癌病人作為研究對象。納入標準：（1）年齡＞18 歲；（2）病理確診為原發性胃腺癌；（3）術前或術中檢查未發現遠處轉移；（4）病人及近親屬知情同意。排除標準：（1）合并其他臟器的惡性腫瘤；（2）T4b 者；（3）手術切緣陽性者；（4）術前接受過化療、放療等抗腫瘤治療；（5）既往有胃手術史；（6）臨床資料或隨訪數據不全者。全部病人中，男性626 例，女性235 例，年齡（59±10）歲，年齡范圍為23～75 歲。根據腫瘤部位，胃上部癌190 例，胃中部癌195 例，胃下部癌388例，混合型88例。根據手術方式，412例病人接受全胃切除術，406例病人接受遠端胃切除術，43例病人接受近端胃切除術?？偣?60例病人接受術后輔助化療。在301例未接受術后輔助化療的病人中，201例無化療指征，72 例一般狀況差無法耐受化療，28例因經濟原因拒絕化療。根據計算機生成的隨機數，將861 例病人7∶3 隨機分配至訓練集（603 例）和測試集（258 例）。兩組病人的基線特征相近，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 治療方案全組病人均行開腹或腹腔鏡胃癌根治術，手術均在全麻氣管插管下進行。根據《日本胃癌治療指南（第3 版）》［6］確定手術切除范圍。根據美國癌癥聯合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）癌癥分期系統（第8 版）［7］對病人進行pTNM 分期。Ⅱ～Ⅲ期病人在體力狀況良好的情況下均被推薦接受以氟類藥物為基礎的靜脈化療，包括奧沙利鉑聯合替吉奧（SOX）方案或奧沙利鉑聯合卡培他濱（XELOX）方案。

1.3 隨訪計劃所有病人術后通過電話或門診進行規律隨訪，通常術后2年內每3個月復查1次，3～5 年每6 個月復查1 次，5 年后每年復查1 次。末次隨訪時間為2022 年5 月5 日至5 月28 日，中位隨訪時間為47個月，范圍為4～132個月。

1.4 觀察指標（1）病人的臨床病理資料，包括：年齡、性別、組織學分級、Lauren 分型、腫瘤部位、病理分期、脈管與神經侵犯、術前癌胚抗原（CEA）水平、術前糖類抗原（CA）19-9 水平與輔助化療。（2）本研究的主要終點為腹膜復發，根據Lee等［3］的研究將其定義為影像學檢查或手術探查發現明顯的腹膜增厚或結節、術后復查過程中發現腹水并且腹水細胞學檢查陽性。女性卵巢的庫肯勃瘤同樣被認為是腹膜復發。（3）生存指標：復發時間定義為手術時間至術后腫瘤復發時間，復發后生存時間定義為術后腫瘤復發時間至死亡時間或末次隨訪時間。

1.5 統計學方法所有數據應用SPSS 22.0 軟件與R軟件（4.1.3版本）進行統計學分析。計數資料以例（%）表示，應用χ2檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。應用logistic 回歸模型進行影響術后腹膜復發的單因素分析，P＜0.05 者納入多因素分析模型，并應用基于Wald 標準的向后逐步回歸法，納入標準為0.05，剔除標準為0.1，最終確定影響術后腹膜復發的獨立預測因素，并依此建立列線圖預測模型。應用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算曲線下面積（area under the curve，AUC）來評估列線圖模型的預測能力。應用校準曲線與Hosmer-Lemeshow 檢驗評估模型的預測一致性，當Hosmer-LemeshowP＞0.05 時代表一致性良好［8］。所有檢驗均為雙側，顯著性水平設為P＜0.05。

2 結果

2.1 胃癌術后的復發模式861 例胃癌病人中，總共286例（33.2%）在隨訪期間發生了術后復發，其中99例為腹膜復發（34.6%）。99例腹膜復發者的中位復發時間為17 個月，復發后的中位生存時間為6 個月；其余187 例非腹膜復發者的中位復發時間為15個月，復發后的中位生存時間為10個月。

2.2 腹膜復發與臨床病理特征間的相關性訓練集的603例病人中，與非腹膜復發組相比，腹膜復發組的年齡較?。ǎ?0歲：64%比47%）、多為女性（43%比25%）、腫瘤多為G3（79%比51%）或彌漫型（78%比47%）、病理分期較晚（Ⅲ：92%比43%）、多合并脈管（50%比30%）或神經侵犯（58%比27%），均差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 訓練集中腹膜復發組與非腹膜復發組之間的臨床病理特征差異/例（%）

2.3 腹膜復發的危險因素分析訓練集的603 例病人中，單因素分析表明，年齡、性別、組織學分級、Lauren 分型、pT 分期、pN 分期、脈管與神經侵犯、輔助化療與術后腹膜復發顯著相關（P＜0.05），見表3。將上述特征納入多因素分析，并賦值如下：年齡（＜60歲為1，≥60歲為2）、性別（男為1，女為2）、組織學分級（G1、G2 為1，G3 為2）、Lauren 分型（腸型為1，彌漫型為2）、pT 分期（T1-2 為1，T3-4 為2）、pN 分期（N0 為1，N1-3 為2）、脈管與神經侵犯（否為1，是為2）、輔助化療（否為1，是為2）。

表3 訓練集中影響胃癌病人術后腹膜復發的單因素分析

基于向后逐步回歸法的多因素分析表明，年齡［OR=0.55，95%CI：（0.31，0.95）］、性別［OR=1.95，95%CI：（1.11，3.41）］、Lauren 分型［OR=2.27，95%CI：（1.24，4.17）］、pT 分期［OR=3.11，95%CI：（1.59，6.08）］與pN 分期［OR=3.29，95%CI：（1.24，8.77）］是術后腹膜復發的獨立影響因素（P＜0.05），而組織學分級、脈管或神經侵犯、輔助化療不是術后腹膜復發的獨立影響因素（P＞0.05）。見表4。

2.4 預測腹膜復發的列線圖模型構建根據多因素分析結果，結合年齡、性別、Lauren 分型、pT 分期、pN 分期以上5個指標在訓練集的603例病人中構建列線圖預測模型。其中，年齡＜60 歲記4 分、女性記4 分、彌漫型記4 分、T2 期記7 分、T3 期記13 分、T4a期記20分、N1期記1分，N2期記2分、N3a期記4分、N3b 期記5 分。累加各指標的分數得到總分，根據總分即可個體化預測病人術后發生腹膜復發的概率。見圖1。

圖1 基于臨床病理特征預測胃癌術后腹膜復發的列線圖模型

2.5 預測腹膜復發的列線圖模型驗證在訓練集與測試集中，列線圖預測模型的AUC 值分別為0.83，95%CI：（0.78，0.87）；0.83，95%CI：（0.75，0.90），檢驗能效性差異有統計學意義（P＜0.001）。該模型預測訓練集與測試集的腹膜復發率與實際腹膜復發率基本一致（Hosmer-LemeshowP=0.809、0.989）。根據模型分數將全組病人分為3 個風險組：低風險組（0～20 分）462 例，腹膜復發率為1.9%（9/462）；中風險組（21～32 分）335 例，腹膜復發率為17.3%（58/335）；高風險組（33～37 分）64 例，腹膜復發率為50.0%（32/64）；差異有統計學意義（χ2=145.77，P＜0.001）。不同風險組病人接受輔助化療均未能顯著降低術后腹膜復發率（低風險組：χ2=5.74，P=0.017；中風險組：χ2=0.46，P=0.499；高風險組：χ2=0.57，P=0.450）。

3 討論

盡管胃癌的發病率與病死率在中國和世界范圍內均呈現出逐漸下降的趨勢，但其新發病例數與死亡例數仍存在逐年上升的趨勢［9-11］。腫瘤復發是導致病人行胃癌根治術后死亡的主要原因，其中腹膜復發可引起腸梗阻、大量癌性腹水、惡液質等嚴重并發癥，在明顯降低病人生活質量同時顯著縮短了生存期。本研究中的286例復發性胃癌病人中99例出現腹膜復發（34.6%），同時復發后的中位生存時間明顯較短（6 個月），這與既往研究相當。如何準確識別術后腹膜復發的高危人群并制定合適的治療與隨訪策略是改善胃癌預后的一大關鍵。

本研究通過多因素分析發現，年齡、性別、Lauren分型與病理分期是術后腹膜復發的獨立影響因素。與既往研究一致［3-5］，本研究分析結果表明腫瘤浸潤深度是影響術后腹膜復發的最重要因素。當腫瘤病灶浸潤甚至浸出漿膜層時，癌細胞可從胃表面脫落，種植于腹膜表面，并可形成肉眼不可見的游離腫瘤細胞或微轉移灶，從而增加了術后腹膜復發的風險。而淋巴結轉移是否與腹膜復發風險相關尚存在爭議：Lee等［3］的研究認為淋巴結轉移不是術后腹膜復發的獨立危險因素，而郭衛平等［12］的研究表明淋巴結轉移可獨立于T分期從而預測腹膜復發風險。本研究發現高淋巴結分期是腹膜復發的獨立預測因素，這可能是由于這部分病人在進行術中清掃時更容易發生轉移淋巴結或淋巴脈管瘤栓的破裂，從而使癌細胞脫落于腹腔內［13］。

與Lee等［3］的研究相似的是，Lauren分型同樣與腹膜復發風險密切相關。Lauren分型通常將胃癌分為腸型與彌漫型，其中腸型腫瘤發生于腸化生黏膜，一般有明顯的腺樣結構；而彌漫型腫瘤發生于胃固有黏膜，癌細胞呈彌漫性生長。既往研究表明［14］，彌漫型腫瘤惡性程度高、侵襲性強，缺乏細胞連接，因此相對于腸型腫瘤更容易在腹腔內擴散、形成種植灶。另外，年齡、性別同樣是影響術后腹膜復發的重要因素，這在既往的研究中也多有報道［4-5，15-16］。出現該現象的原因仍不明確，可能是由于年齡＜60 歲的女性病人腫瘤為彌漫型的比例較高，同時首次確診時的分期通常較晚期，從而使得術后腹膜復發的風險較高。

目前，術后輔助化療在胃癌綜合治療中的價值已得到廣泛肯定［17-18］，然而靜脈化療在預防腹膜復發方面的療效并不確切［19-20］。本研究結果同樣表明，即使在術后腹膜復發高風險的人群中，輔助化療仍未能顯著降低其腹膜復發率。近年來，腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）因其能夠突破血漿-腹膜屏障的限制、從而在腹腔局部達到有效的癌細胞殺傷濃度［21］，已逐漸成為進展期胃癌病人的重要治療手段之一。Zhang 等［22］在一項meta 分析中證實，預防性HIPEC可有效延長胃癌病人術后的遠期生存并降低腹膜復發率。因此，針對腹膜復發高風險的人群，筆者認為有必要在術后輔助化療的基礎上進一步聯合HIPEC。

綜上所述，年齡、性別、Lauren 分型與病理分期是胃癌病人接受根治性手術后發生腹膜復發的獨立相關因素。基于上述指標建立的列線圖預測模型能夠準確預測腹膜復發發生的風險，有利于制定個體化的治療與隨訪策略。另外，鑒于目前靜脈化療在預防術后腹膜復發方面的療效并不理想，筆者將在未來的前瞻性研究中進一步探討HIPEC 這一技術在預防胃癌病人特別是高危病人腹膜復發方面的價值。