糖尿病足合并類鼻疽伯克霍爾德菌感染64例臨床特征、藥敏特點和治療分析

陳宗存，符沙沙，陳金逸，賴舒暢，符茂雄

作者單位：1海南醫學院第二附屬醫院內分泌科，海南 海口 570311；2中南大學湘雅醫學院附屬海口市人民醫院呼吸與危重癥醫學科，海南 海口 570208

我國糖尿病（diabetes mellitus ，DM）的患病率達10.9%［1］。糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病病人主要慢性并發癥之一，是糖尿病非外傷性截肢的最主要原因［2］。糖尿病足的發生和感染密切相關。類鼻疽伯克霍爾德菌（Burkholderia pseudomallei，BP，簡稱類鼻疽菌）主要流行于東南亞，我國海南、廣東、廣西、香港和臺灣等地，治療不及時則病死率高達40%［3-4］。既往文獻報道，BP可引起肺部、肝膽、骨等部位嚴重感染病原菌，甚至危及生命［5-6］。但目前有關DF合并BP感染的報道仍較少。本研究通過回顧性分析，總結DF合并BP感染的臨床特征、藥物敏感特點及有效的治療手段，對臨床診治糖尿病足具有重要的指導意義。

1 資料與方法

選取2012 年1 月至2022 年3 月在海南醫學院第二附屬醫院內分泌科、骨科、感染科住院的64 例DF合并BP感染病人，均為首次發生BP感染，均為2型糖尿病。收集和總結病人的臨床特征、藥敏和治療情況。納入標準：（1）符合1999年WHO 糖尿病診斷標準；（2）有糖尿病足；（3）糖尿病足傷口分泌物培養為BP或者傷口分泌物及血培養均為BP者；（4）病人或其近親屬知情同意。排除標準：（1）精神疾病或其他原因不能配合檢查者；（2）血培養為其他病原菌感染者；（3）妊娠期或哺乳期婦女。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

2 結果

2.1 臨床特征64 例DF 合并BP 病人中，男54 例（84.4%）、女10 例（15.6%），年齡（52.0±12.2）歲，年齡≤50 歲20 例（31.3%），年齡＞50 歲44 例（68.7%），38 例（59.4%）職業為農民。糖尿病足Wagner 分級為1 級的0 例，2 級的8 例，3 級的20 例，4 級的30 例，5 級的6 例，其中Wagner 3～4 級的占78.1%。60 例（93.8%）有發熱癥狀，其中44 例（68.8%）有高熱（體溫＞39 ℃）。6 例（9.4%）有酮癥酸中毒，16 例（25.0%）合并肺部感染，32 例（50.0%）合并膿毒血癥，18 例合并感染性休克，14 例合并膿腫（肝膿腫8例，脾膿腫6 例），30 例（46.9%）出現肝功能不全，20例（31.3%）出現腎功能不全，36例（56.3%）出現低蛋白血癥，34例（53.1%）白細胞升高，2例白細胞降低，26 例血紅蛋白下降，所有病人的C 反應蛋白［162.2（10.3，326.8）mg/L］和降鈣素原［1.9（0.6，93.2）μg/L］均高于正常值。

2.2 藥敏結果足部傷口分泌物培養共培養出64株類鼻疽菌，其中10 例培養兩次才呈陽性。BP 對臨床常用抗菌藥物的藥物敏感試驗結果見表1。

表1 64株類鼻疽霍爾德菌對常用抗菌藥的藥敏結果/例（%）

64 株BP 對大多數常見的抗菌素敏感性不高，但對亞胺培南西司他丁鈉或美羅培南、復方磺胺甲噁唑、多西環素和四環素敏感較高。其中，在臨床廣泛應用的頭孢菌素中，頭孢他啶的敏感性相對較高。但要注意，經常在嚴重感染時選用的哌拉西林他唑巴坦鈉對BP 的敏感性較低。而且，BP 對多黏菌素、慶大霉素和阿米卡星的耐藥率較高。

2.3 治療和轉歸情況所有病人均在使用胰島素控制血糖、并經糖尿病足傷口標準化清創、引流治療的基礎上，大多數靜脈應用碳青霉素烯類抗菌素（亞胺培南西司他丁鈉或美羅培南）為主的抗菌治療（其中6 例降階梯為頭孢他啶聯合復方磺胺甲噁唑），大多數靜脈抗感染療程約6 周，并在出院后給予復方磺胺甲噁唑或聯合多西環素治療3～6 個月。64 例病人出院時，最終22 例治愈，30 例好轉，8 例未愈，4 例死亡。死亡病例均合并多器官功能障礙，其中2例應用頭孢曲松鈉或頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染，未應用碳青霉素烯類抗菌素。

3 討論

糖尿病足是2 型糖尿病的重要慢性并發癥之一，發病率達8.1%，年復發率達31.6%，總截肢率達19.03%，病死率達14.4%［7］。抗感染治療是治療DF的關鍵環節之一。類鼻疽伯克霍爾德菌是一種人獸共患的特殊細菌，主要分布于熱帶和亞熱帶地區的土壤和水域中［8］。既往很少文獻報道DF 感染類鼻疽菌的臨床特點。本研究64 例DF 感染病人中68.7%的年齡＞50 歲，59.4%的職業為農民。說明老年、接觸疫水和土壤的人群是BP 感染的高危人群，這類人群應重點加強防護工作。糖尿病足Wagner 3～4級者占78.1%，說明BP 感染在中重度的DF 中相對常見，對中重度DF 病人如果常規抗感染無效時要警惕合并BP感染可能。

DF 合并BP 感染的特征為大多伴有發熱，且大部分為高熱，所有病人均有CRP、PCT 升高，容易合并肝脾膿腫、肝腎功能不全、貧血及低蛋白血癥，臨床上遇到這些特征的感染病人要注意BP感染可能。BP 感染不容易控制，容易進展為膿毒血癥、感染性休克甚至多器官功能障礙，提示一旦合并BP 感染，應及時采用有效的抗感染治療，降低病死率。BP感染容易合并多發的肝膿腫、脾膿腫，這在其他細菌感染中相對少見［9］，可作為其臨床特征之一。因此，臨床上碰到常規抗菌藥效果不佳的DF 病人，如果合并肝脾膿腫，要警惕類鼻疽菌感染可能。此外，還應該注意，相當一部分DF 合并BP 病人的白細胞并不高，可能和DF 病人免疫力低下以及BP 感染干擾宿主免疫功能有關，提示即使白細胞不高，也不能排除BP 感染。BP 是胞內寄生菌，寄生在宿主細胞內可以躲避宿主免疫系統和抗生素的攻擊，而且其自身具有較強的耐藥性［10］。BP 可以通過下調外膜孔蛋白Omp38 的表達從而對頭孢他啶產生耐藥［11］。研究發現，當敲除penA基因后，羧芐西林、氨芐西林和阿莫西林對BP 的最小抑菌濃度MIC 值明顯降低［12］。敲除bpeEF-oprC 基因后，甲氧芐啶對BP的 MIC 值也顯著降低［13］。BP依靠其擁有的外排泵系統將進入胞內的抗生素重新排出，緩解胞內抗菌藥物的聚積，從而產生耐藥［14］。Chantratita 等［15］發現BP 對頭孢他啶耐藥的主要原因是編碼青霉素結合蛋白的BPSS1219基因缺失，從而導致頭孢他啶作用靶點改變。在慢性感染狀態下，BP可能以非復制性的狀態存在于細胞內，其對抗菌藥的敏感性降低，胞內存活能力增強［16］。另一方面，BP 在感染過程中通過Ⅲ型分泌系統（typeⅢ secretion system，T3SS）相關蛋白將毒力蛋白注入宿主細胞內，影響了宿主的代謝反應及免疫清除，還可以通過T3SS-3逃逸吞噬囊泡，也延長了BP在胞內存活時間［17］。此外，BP 感染THP-1 細胞后可引起宿主細胞線粒體受損，并誘導線粒體發生自噬，有利于類鼻疽菌的胞內存活［18］。因此，DF 合并BP 感染對常規的抗生素效果欠佳，且抗感染療程較長，大多數需要靜脈應用碳青霉烯類抗菌素治療約6周及出院后服用復方磺胺甲噁唑3～6 個月，和常規的抗感染方案及療程明顯不同。此外，有文獻報道，持續靜脈輸注美羅培南治療重癥類鼻疽病的效果比間斷輸注方式更佳，可能和持續靜脈輸注時美羅培南能始終維持在高于最低抑菌濃度的水平，有效作用時間明顯延長有關［19］。

本研究總結分析了糖尿病足合并類鼻疽菌感染的特點，藥敏特征及有效的治療手段，豐富了臨床上糖尿病足抗感染治療的經驗。對具有上述特征的糖尿病足人，臨床醫師應該要警惕合并類鼻疽菌感染可能，并及時采取針對性抗感染方案，而漏診或延誤診斷會造成嚴重后果。本研究為回顧性單中心研究，存在一定局限性，需要長時間隨訪進一步驗證。