不同低密度衰減區分級慢性阻塞性肺疾病急性加重期和哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊患者臨床特征分析

高思潔 陳澤霖 武思羽 王正 孟愛宏

【摘要】 背景 慢性阻塞性肺疾病 （COPD）是異質性疾病，哮喘-COPD重疊（ACO）同時具有哮喘和COPD相關臨床特征，部分患者無法配合行肺功能檢查，難以判斷氣流受限程度。目的 比較COPD急性加重期（AECOPD）及ACO患者不同低密度衰減區（LAA）分級的臨床資料，分析第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）與LAA分級的關聯性，為肺功能檢查受限患者提供參考指標。方法 收集2020年3月—2022年5月在河北醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科住院的AECOPD及ACO患者的臨床資料，LAA≥2級歸為肺氣腫型，LAA<2級歸為支氣管炎型，共分為4組：（1）支氣管炎型AECOPD組（84例）：LAA 0級33例和LAA 1級51例；（2）肺氣腫型AECOPD組（150例）：LAA 2級55例、LAA 3級63例和LAA 4級32例；（3）支氣管炎型ACO組（59例）：LAA 0級26例和LAA 1級33例；（4）肺氣腫型ACO組（47例）：LAA 2級21例、LAA 3級17例和LAA 4級9例。比較AECOPD和ACO患者各組及組內不同LAA分級患者的臨床特點。ACO患者及AECOPD患者的FEV1%pred影響因素采用多重線性回歸分析。結果 與支氣管炎型AECOPD組比，肺氣腫型AECOPD組BMI、氧合指數（PaO2/FiO2）、FEV1%pred更低，吸煙量、男性、吸煙比例更高（P<0.05）。支氣管炎型AECOPD組：與LAA 0級組比，LAA 1級患者BMI、FEV1%pred、PaO2/FiO2、血清白蛋白（ALB）更低，外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原降解產物（FDP）、白介素（IL）-6更高（P<0.05）。肺氣腫型AECOPD組：與LAA 4級患者相比，LAA 3級患者年齡、BMI、FEV1%pred更高，LAA 2級患者BMI、FEV1%pred更高，住院天數更短；LAA 3級患者NLR、hs-CRP、FEV1%pred高于LAA 2級（P<0.05）。與支氣管炎型ACO組相比，肺氣腫型ACO組年齡、吸煙量、男性比例、吸煙比例更高，BMI、FEV1%pred更低（P<0.05）。支氣管炎型ACO組：與LAA 1級患者相比，LAA 0級患者應用全身激素、激素總量更高，FEV1%pred更低（P<0.05）。肺氣腫型ACO組：LAA 4級組FEV1%pred低于LAA 3級和LAA 2級，LAA 3級患者FEV1%pred低于LAA 2級（P<0.05）。多重線性回歸分析結果顯示，AECOPD和ACO患者LAA分級與FEV1%pred呈負相關（P<0.05）。結論 在AECOPD和ACO患者中，LAA分級不同，臨床特征不同。ACO患者LAA 1級比LAA 0級對激素更不敏感。LAA分級與FEV1%pred呈負相關，LAA分級可以為肺功能檢查受限的AECOPD和ACO患者在評估氣流受限程度方面提供參考。

【關鍵詞】 肺疾病，慢性阻塞性；哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊；低密度衰減區；肺氣腫；多重線性回歸

【中圖分類號】 R 563.9 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0373

Clinical Characteristics of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Asthma-chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Patients with Different Low Attenuation Area Grades

GAO Sijie，CHEN Zelin，WU Siyu，WANG Zheng，MENG Aihong*

Department of Pulmonary and Critical Care Medicine，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

*Corresponding author：MENG Aihong，Chief physician；E-mail：mengaihong@sina.com

【Abstract】 Background Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a heterogeneous disease. Asthma-COPD overlap（ACO） has clinical features both related to asthma and COPD. Some patients are unable to cooperate with pulmonary function tests，so it is difficult to determine the degree of airflow limitation. Objective To compare the clinical characteristics of different low attenuation area（LAA） grades in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD） and asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap（ACO），and analyze the correlation between forced expiratory volume in 1 second as a percentage of predicted value（FEV1%pred） and LAA grades，so as to provide a reference index for patients who are unable to receive pulmonary function tests. Methods The clinical data of AECOPD and ACO patients hospitalized in the Department of Pulmonary and Critical Care Medicine of the Second Hospital of Hebei Medical University from March 2020 to May 2022 were collected. The participants were divided into the four groups including the emphysema AECOPD group（150 cases），bronchitis AECOPD group（84 cases），emphysema ACO group（47 cases） and bronchitis ACO group（59 cases） according to the LAA grade，LAA≥2 as emphysema groups，LAA<2 as bronchitis groups. The clinical characteristics of the AECOPD and ACO groups and the patients with different LAA grades within the group were compared. Multiple linear regression analysis was used to analyze the influencing factors of FEV1%pred in ACO and AECOPD patients. Results Compared with the bronchitis AECOPD group，BMI，PaO2/FiO2 and FEV1%pred of the bronchitis AECOPD group were lower，and the amount of cigarette smoking，proportions of males and smokers were higher（P<0.05）. In the bronchitis AECOPD group，BMI，FEV1%pred，PaO2/FiO2，and albumin（ALB） were lower in patients with LAA grade 1 than those with LAA grade 0（P<0.05）；Neutrophil/lymphocyte ratio（NLR），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），fibrinogen degradation product（FDP） and interleukin-6（IL-6） were higher（P<0.05）. In the emphysema AECOPD group，compared with patients with LAA grade 4，patients with LAA grade 3 were elder，with higher BMI and FEV1%pred（P<0.05），patients with LAA grade 2 had higher BMI and FEV1%pred，and shorter hospital stay（P<0.05）；NLR，hs-CRP，and FEV1%pred in patients with LAA grade 3 were higher than those with LAA grade 2（P<0.05）. Compared with the bronchitis ACO group，the emphysema ACO group had higher amount of cigarette smoking，proportions of males and smokers，and lower BMI and FEV1%pred（P<0.05）. In the bronchitis ACO patients，patients with LAA grade 0 had higher proportion and total amount of systemic steroids and lower FEV1%pred than those with LAA grade 1（P<0.05）. In the emphysema ACO patients，FEV1%pred was lower in patients with LAA grade 4 than those with LAA grade 3 and LAA grade 2，and FEV1%pred in patients with LAA grade 3 was lower than patients with LAA grade 2. Multiple linear regression analysis showed that LAA grades were negatively correlated with FEV1%pred in AECOPD and ACO patients. Conclusion In AECOPD and ACO patients，different LAA grades are manifested as various clinical characteristics. ACO patients with LAA grade 1 were less sensitive to corticosteroids than those with LAA grade 0. There is a negative correlation between LAA grades and FEV1%pred. LAA grades can provide a reference for evaluating the degree of airflow limitation in AECOPD and ACO patients who are unable to receive pulmonary function tests.

【Key words】 Pulmonary disease，chronic obstructive；Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome；Low attenuation areas；Pulmonary emphysema；Multiple linear regression

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種異質性肺部疾病，以慢性呼吸道癥狀為特征，是由于氣道和/或肺泡異常導致的持續性、進行性的氣流阻塞［1］。同時具有哮喘和COPD相關臨床特征為哮喘-慢阻肺重疊（ACO）。目前臨床患者的氣流受限程度主要是根據肺功能檢查來判定，但部分病情嚴重、高齡、合并心腦血管疾病患者無法配合此檢查，高分辨率CT（HRCT）操作簡單，禁忌證少。目前關于ACO患者不同肺氣腫面積比較的研究較少，本研究將探討COPD急性加重期（AECOPD）和ACO患者不同低密度衰減區（LAA）分級的臨床特征，研究第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）與LAA分級的關聯性，分析不同LAA分級的AECOPD和ACO患者的臨床特征，旨在通過HRCT檢查便可判斷肺功能檢查受限患者氣流受限程度。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020年3月—2022年5月在河北醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科住院的AECOPD患者234例和ACO患者106例。本研究獲河北醫科大學第二醫院醫學倫理委員會審核批準（2019-R194）。本研究為回顧性研究，免除簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準：AECOPD，符合GOLD（2022）［2］中的AECOPD診斷標準；ACO，符合COPD診斷標準，同時符合我國《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》［3］中哮喘的診斷標準，即具備可變氣流受限的客觀檢查任一條：（1）支氣管舒張試驗陽性［吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣容積（FEV1）增加>12%，且FEV1絕對值增加>200 mL］；或抗炎治療4周后與基線值比較FEV1增加>12%，且FEV1絕對值增加>200 mL（除外呼吸道感染）；（2）支氣管激發試驗陽性；（3）呼氣流量峰值（PEF）平均每日晝夜變異率>10%，或PEF周變異率>20%。

1.1.2 排除標準：（1）患有活動性肺結核、支氣管擴張伴感染、嚴重肺部感染、肺栓塞、間質性肺疾病及其他限制性通氣功能障礙的肺部疾病患者；（2）處于腦血管疾病急性期、臟器功能不全者及惡性腫瘤、血液病患者；（3）入院前48 h內口服或靜脈使用糖皮質激素及因其他疾病需長期應用全身性糖皮質激素者；（4）病例資料不完整者；（5）精神異常不能配合者。

1.2 方法

回顧性收集2020年3月—2022年5月在河北醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科住院的AECOPD及ACO患者的基線資料、實驗室及肺功能檢查和高分辨率CT（HRCT）圖像等檢查結果，用于判斷患者LAA分級并分析不同LAA分級患者的臨床特征。

1.2.1 一般資料：年齡、性別、BMI、吸煙狀態（吸煙定義為持續吸煙并且每年吸煙10包以上或戒煙2年內的既往吸煙者）、吸煙量（包·年）、住院天數、抗生素及激素使用情況、激素總量。

1.2.2 實驗室及肺功能檢查：動脈血氣分析中的氧合指數（PaO2/FiO2）；外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、胱抑素C（CysC）、纖維蛋白原降解產物（FDP）、同型半胱氨酸（Hcy）、白介素6（IL-6）、FEV1%pred。

1.2.3 霧化吸入布地奈德混懸劑和靜脈應用甲潑尼龍琥珀酸鈉使用率及總量：激素總量使用霧化吸入布地奈德等效劑量表示，40 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉=8 mg霧化吸入布地奈德。

1.2.4 肺氣腫評估：依據HRCT圖像，參考 KITAGUCHI 等［4］的研究方法選取3個層面：靠近主動脈弓上緣約1 cm、隆突水平下約1 cm、右側橫膈上約

3 cm進行肺氣腫評估。通過使用GE64排螺旋CT相應工作站，記錄各層肺野中的LAA，即CT值<-950 HU的區域，見圖1。

1.2.5 LAA分級［5］：根據上述3個層面6個肺野中LAA所占面積的比例，記錄LAA 評分（0分，LAA<5%；1分，5%≤LAA<25%；2分，25% ≤LAA<50%；3分，50%≤LAA<75%；4分，LAA≥75%）。根據6個肺野評分總和對肺氣腫程度進行分級［4］：0 級，總和0分；1級，總和1～6分；2級，總和7～12分；3級，總和13～18分；4級，總和19～24分。

1.2.6 分組［4］：將AECOPD和ACO患者按LAA分級方法分型，LAA≥2級歸肺氣腫型，LAA<2級歸為支氣管炎型，共分為4組：（1）支氣管炎型AECOPD組（84例）：LAA 0級33例和LAA 1級51例；（2）肺氣腫型AECOPD組（150例）：LAA 2級55例、LAA 3級63例和LAA 4級32例；（3）支氣管炎型ACO組（59例）：LAA 0級26例和LAA 1級33例；（4）肺氣腫型ACO組（47例）：LAA 2級21例、LAA 3級17例和LAA 4級9例。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件對數據資料進行分析，符合正態分布的計量資料采用（x-±s）描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA）；非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）描述，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，多組間比較采用K-W H檢驗，采用SNK法進一步兩兩比較。計數資料采用相對數描述，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher's確切概率法。ACO患者及AECOPD患者的FEV1%pred影響因素采用多重線性回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AECOPD患者臨床資料比較

2.1.1 支氣管炎型與肺氣腫型比較：支氣管炎型AECOPD組和肺氣腫型AECOPD組患者年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05）；與支氣管炎型AECOPD組比，肺氣腫型AECOPD組BMI、PaO2/FiO2、FEV1%pred更低，吸煙量、男性、吸煙比例更高，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.1.2 支氣管炎型AECOPD組不同LAA分級患者臨床資料比較：與LAA 0級患者比，LAA 1級患者BMI、FEV1%pred、PaO2/FiO2、ALB更低，NLR、hs-CRP、FDP、IL-6更高，差異有統計學意義（P<0.05）；LAA 0級和LAA 1級患者年齡、性別、吸煙狀態、吸煙量、TBIL、CysC、Hcy、應用全身激素、聯合應用抗生素、激素總量、住院天數比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.1.3 肺氣腫型AECOPD組不同LAA分級患者臨床資料比較：與LAA 4級患者相比，LAA 3級患者年齡、BMI、FEV1%pred更高，LAA 2級患者BMI、FEV1%pred更高，住院天數更短，差異有統計學意義（P<0.05）；LAA 3級患者NLR、hs-CRP、FEV1%pred高于LAA 2級，差異有統計學意義（P<0.05）；LAA 2級、LAA 3級和LAA 4級患者性別、吸煙狀態、吸煙量、PaO2/FiO2、FDP、ALB、TBIL、CysC、Hcy、IL-6、應用全身激素、聯合應用抗生素、激素總量比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.2 ACO患者臨床資料比較

2.2.1 支氣管炎型ACO組與肺氣腫型ACO組比較：支氣管炎型ACO組與肺氣腫型ACO組PaO2/FiO2比較，差異無統計學意義（P>0.05）；與支氣管炎型ACO組相比，肺氣腫型ACO組年齡、吸煙量、男性比例、吸煙比例更高，BMI、FEV1%pred更低，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.2.2 支氣管炎型ACO組不同LAA分級患者比較：與LAA 1級患者相比，LAA 0級患者應用全身激素、激素總量更高，FEV1%pred更低，差異有統計學意義（P<0.05）；LAA 0級與LAA 1級患者相比年齡、BMI、性別、吸煙狀態、吸煙量、PaO2/FiO2、NLR、FDP、hs-CRP、ALB、TBIL、CysC、Hcy、IL-6、聯合應用抗生素、住院天數比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

2.2.3 肺氣腫型ACO組不同LAA分級患者比較：LAA 4級患者FEV1%pred低于LAA 3級和LAA 2級，LAA 3級患者FEV1%pred低于LAA 2級，差異有統計學意義（P<0.05）；LAA 2級、LAA 3級和LAA 4級患者年齡、BMI、性別、吸煙狀態、吸煙量、PaO2/FiO2、NLR、FDP、hs-CRP、ALB、 TBIL、CysC、Hcy、IL-6、應用全身激素、聯合應用抗生素、激素總量、住院天數比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表6。

2.3 ACO及AECOPD患者的FEV1%pred影響因素分析

以AECOPD患者的FEV1%pred（賦值：實測值）為因變量，將上述支氣管炎型和肺氣腫型比較有差異的指標性別（賦值：男=0，女=1）、BMI（賦值：實測值）、吸煙狀態（賦值：吸煙=0，不吸煙=1）、吸煙量（賦值：實測值）、LAA分級（賦值：0級=0，1級=1，2級=2，3級=3，4級=4）、PaO2/FiO2（賦值：實測值）為自變量進行多重線性回歸分析，結果示BMI、LAA分級、PaO2/FiO2是其影響因素，其中BMI、PaO2/FiO2跟FEV1%pred呈正相關，LAA分級跟FEV1%pred呈負相關，LAA分級每增加一個分級，FEV1%pred降低4.744%。以ACO患者的FEV1%pred（賦值：實測值）為因變量，將上述支氣管炎型和肺氣腫型比較有差異的指標年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=0，女=1）、BMI（賦值：實測值）、吸煙狀態（賦值：吸煙=0，不吸煙=1）、吸煙量（賦值：實測值）、LAA分級（賦值：0級=0，1級=1，2級=2，3級=3，4級=4）為自變量進行多重線性回歸分析，結果示性別、年齡、BMI、吸煙狀態、LAA分級是其影響因素，其中女性、BMI、不吸煙跟FEV1%pred呈正相關，年齡、LAA分級跟FEV1%pred呈負相關，LAA分級每增加一個分級，FEV1%pred降低10.165%，見表7。

3 討論

本研究發現，在AECOPD和ACO患者中，肺氣腫型患者BMI較支氣管炎型低，與既往研究一致［6］。這可能是因為肺氣腫程度越重，肺組織損傷越多，機體組織損耗量增加，在支氣管炎型和肺氣腫型ACO患者組內比較BMI無差異，可能是支氣管炎型ACO患者整體病情較輕以及LAA≥2級的ACO患者樣本量較少所致。研究發現影像學上肺氣腫的程度與FEV1%pred明顯相關［7］，本研究發現肺氣腫型患者FEV1%pred更低，且多重線性回歸分析示LAA分級與FEV1%pred呈負相關，即肺氣腫程度越重，患者氣流受限程度越重。

IL-6和hs-CRP是炎性標志物，其水平與COPD患者急性加重呈正相關［8］。研究表明，NLR升高的COPD患者臨床癥狀更重，生活質量更差［9-10］。本研究發現在AECOPD患者中，LAA 1級患者NLR、hs-CRP、IL-6高于LAA 0級，LAA 3級患者NLR、hs-CRP高于LAA 2級，LAA 4級與其他兩級患者相比無差異，提示炎癥反應隨著肺氣腫嚴重程度增加而增強，但當肺組織破壞到一定程度時炎癥反應不再增強。

ALB是一種有抗氧化作用的負急性期蛋白［11］，ALB低的COPD患者體內抗炎和抗氧化防御機制可能存在不足。本研究發現在AECOPD患者中，LAA 0級患者比LAA 1級患者ALB高。

膽紅素是血紅素加氧酶的下游產物，具有抗炎、抗氧化的作用。膽紅素可抑制肺氣腫動物模型的炎癥和氧化應激反應，從而保護肺組織［12］。CysC具有促進炎性因子趨化反應的作用，肺組織的破壞增多，可能會導致CysC水平升高，AECOPD患者CysC水平顯著高于對照組［13］。同時有研究顯示，COPD組較健康對照組Hcy水平明顯增高［14］。本研究中TBIL、CysC、Hcy在各組中差異均無統計學意義，可能是AECOPD患者體內肺組織破壞嚴重，缺氧和全身炎癥加重造成機體抗炎、抗氧化程度整體加重，故未表現出差異。

抗生素及糖皮質激素為AECOPD和ACO患者常用藥物，糖皮質激素有許多不良反應，因此需根據AECOPD及ACO患者不同表型精準用藥。嗜酸粒細胞水平可指導AECOPD和ACO患者激素應用［15］。本研究發現在支氣管炎型ACO患者中，LAA 1級患者應用全身激素及激素總量較LAA 0級患者更高。而在肺氣腫型ACO患者中激素治療無差異，可能是樣本量較小所致，在AECOPD患者中激素及合用抗生素治療均無差異，但與LAA 2級患者相比，LAA 4級患者住院天數更長，提示LAA 4級患者病情更重，需要更長的時間才能達到出院標準。

在AECOPD和ACO患者中，LAA分級不同，臨床特征不同。ACO患者LAA 1級比LAA 0級對激素更不敏感。LAA分級與FEV1%pred呈負相關，LAA分級可以為肺功能檢查受限的AECOPD和ACO患者評估氣流受限程度方面提供參考。未來可隨訪納入患者治療情況以及動態觀察患者LAA分級及FEV1%pred變化，評估治療效果。

本文局限性：（1）僅納入住院患者，缺乏穩定期患者及健康對照組；（2）肺氣腫型ACO患者樣本量較小；（3）未對患者進行隨訪，無法評估預后。

作者貢獻：高思潔進行文章的構思與設計、文章的可行性分析、文獻/資料收集整理、撰寫論文；陳澤霖、武思羽、王正進行研究實施、評估、資料收集；孟愛宏進行質量控制及審校，監督管理并對文章負責。

本文無利益沖突。

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