炎癥標志物及營養指標與胰腺癌預后相關性研究進展

湯 杰，陸玉華

（1 如皋市人民醫院普外科，江蘇 226500；2 南通大學附屬醫院普外科）

胰腺癌是預后極差的惡性腫瘤，5 年生存率低于5%，位于全球第7 大癌癥死亡原因[1]。目前已證實腫瘤大小、分化程度、手術切緣等指標影響患者預后，但這些評估指標的敏感度和特異度不高。消化系統腫瘤患者營養不良、全身炎癥反應較常見，并與患者預后較差相關。有研究發現，近80%胰腺癌患者存在不同程度體質量減輕和消化不良，可以將營養指標用作評估患者預后的有效手段[2]。全身炎癥反應與患者腫瘤切除后恢復密切相關，炎癥指標的變化對胰腺癌進展及預后具有重要的評估價值。本文重點介紹炎癥標志物及營養指標與胰腺癌預后相關性研究進展，為臨床評估胰腺癌患者預后提供參考。

1 胰腺癌及其血清標志物

國家癌癥中心的報告顯示，我國2020 年新增癌癥457 萬例，占全球23.7%。癌癥死亡超過300 萬例，占世界癌癥死亡總數的30%，已成為癌癥死亡人數最多的國家。其中胰腺癌新發病例超過12 萬，占2.7%左右[3]。胰腺癌并不是新發癌癥中最多的，但其死亡率很高，這與其惡性程度極高、預后極差密不可分。

胰腺癌發病初期無典型癥狀，大部分患者確診時已處于中晚期。手術切除是首選治療方法，但容易復發，藥物治療效果不佳。目前反映胰腺癌的血清標志物包括癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen，CA199）、糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）等。CA199 屬于低聚糖腫瘤相關性糖類抗原，分布于膽胰系統中，尤其在胰腺、膽管上皮等部位，對胰腺癌具有較高的敏感性。CA125 是N-糖鏈與O-糖鏈兩種修飾的跨膜糖蛋白，主要在女性生殖系統腫瘤中表達，但在其他系統腫瘤中也有表達。CEA 屬于可溶性蛋白，結構中含有肽鏈和糖鏈，對消化道腫瘤具有較高的敏感性，術前檢測胰腺癌患者血清CEA 可作為病情及預后評估的重要參考指標[4-5]。

2 炎癥標志物與胰腺癌預后相關性

大量研究表明，幾乎所有癌癥都伴有炎癥反應，炎癥反應很可能在癌癥轉移與發展中起到促進作用，炎癥標志物可以作為評估腫瘤患者預后的重要指標。研究證實，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）等均可評估胰腺癌預后，對治療方案的選擇及調整具有重要意義。

2.1 NLR 與胰腺癌預后的相關性 NLR 可反映腫瘤微環境中淋巴細胞、中性粒細胞的狀態，在癌癥血管生成、轉移、免疫抑制等機制中都有中性粒細胞參與[6]。淋巴細胞則參與抗腫瘤反應中的T 細胞介導機制。通過NLR 的變化來評估腫瘤微環境改變，實現對腫瘤進展、轉移及預后的預測[7]。研究發現，NLR≥5 為胰腺癌患者預后不良的獨立危險因素[8]。ABE等[9]研究發現，早期胰腺癌患者總生存期（overall survival，OS）在低NLR 組和高NLR 組之間有顯著性差異，NLR 越低則OS 越長，而晚期胰腺癌患者OS與NLR 無顯著相關性。NAKAGAWA 等[10]研究發現，復發型胰腺癌患者NLR 升高預后不良，生存期較差。POINTER 等[11]研究NLR 對可切除胰腺癌的預后價值，單因素分析發現NLR 升高與無復發生存率下降、總生存期縮短相關，多因素分析顯示NLR 是影響可切除胰腺癌預后的獨立危險因素。但也有研究認為胰腺癌預后與NLR 水平無明顯相關[12-13]。上述研究結論的分歧可能與患者群體差異、采血時間、樣本量等因素有關，需要進一步驗證。

2.2 TGF-β 與胰腺癌預后的相關性 TGF-β 在早期胰腺癌中通過抑制上皮細胞增殖、促進細胞凋亡的方式發揮抑制腫瘤進展的作用，而在晚期TGF-β則參與腫瘤細胞轉移、免疫逃避、新生血管生成，促進腫瘤進展[14]。同時，TGF-β 可以協同其他致癌信號通路，如Notch、Wnt 等，促進癌細胞侵襲與轉移。檢測胰腺癌患者血清TGF-β 水平變化，可以預測患者的預后。

2.3 TNF-α 與胰腺癌預后的相關性 TNF-α 屬于Ⅱ型跨膜蛋白，是炎癥反應的主要調節因子，能水解釋放可溶性細胞因子[15]，對腫瘤進展具有一定的影響。研究發現，該因子可導致腫瘤細胞更容易入侵與遷移，對腫瘤發生、發展與轉移具有促進作用，而不良預后患者中TNF-α 表達水平明顯升高，認為可以通過檢測TNF-α 水平變化來評估胰腺癌預后情況[16]。研究發現，TNF-α 在腫瘤微環境中具有刺激趨化因子、促進其他細胞因子生成的作用，從而明顯促進胰腺腫瘤細胞的生長、轉移，導致化療耐藥性和免疫逃避性腫瘤微環境形成[17]，TNF-α 水平可作為胰腺癌預后的預測因子。

2.4 PLR 與胰腺癌預后的相關性 血小板具有對腫瘤細胞免受免疫消除的保護作用，促進腫瘤細胞通過跨內皮細胞遷移方式實現侵襲，引起癌細胞擴散、轉移。研究顯示，PLR 水平可以預測腫瘤進展及預后[18]。PLR 是卵巢癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤預后預測的重要指標[19-20]。但不同學者得出的結論不盡相同，CHAWLA 等[12]對217 例手術治療的胰腺癌患者進行分析，結果顯示PLR 與可切除胰腺癌的預后無關。SONG 等[21]Meta 分析顯示，PLR 升高可作為胰腺癌生存惡化的獨立預測因子。MARTIN等[22]研究顯示，PLR＜200 的晚期胰腺癌患者OS 9.1個月，PLR≥200 的患者OS 4 個月，Cox 多因素分析發現PLR 是獨立預后指標，低水平PLR 患者的生存期更長。相關研究發現，高PLR 的可切除胰腺癌患者預后不良[23-25]。總之，大多數研究認為高PLR 胰腺癌患者預后不良，但仍需多中心、大樣本量研究進一步探討PLR 與胰腺癌預后的關系。

2.5 SII 與胰腺癌預后的相關性 SII 聯合中性粒細胞、淋巴細胞和血小板3 項血液學指標[26]，能體現炎癥與免疫系統的平衡狀態。AZIZ 等[27]研究表明，SII評估胰腺癌預后的價值較NLR 或PLR 更高。胰腺癌切除術患者在術前采取抗炎或抗免疫治療，會使術前SII 升高的患者受益[28]。有研究納入419 例晚期胰腺癌患者，發現治療前SII 水平能獨立預測患者預后不良，SII 與患者OS 呈負相關，SII 水平越高則OS 越短[29]。

3 營養指標與胰腺癌預后的相關性

營養不良是惡性腫瘤常見并發癥，胰腺癌患者較其他惡性腫瘤更容易出現營養不良[30]，其原因可能與腫瘤迅速生長消耗大量能量、神經性厭食、胰腺內分泌功能異常等有關。胰腺結構位置獨特，腫瘤增大容易出現梗阻癥狀，還會引起肝功能異常，誘發黃疸、腹脹、惡心嘔吐等，增加營養不良風險。同時，胰腺還具有內、外分泌作用，直接參與糖代謝和營養吸收。胰腺癌手術切除產生的損傷也會影響功能，導致食物和營養元素吸收與代謝受到干擾。營養不良影響胰腺癌患者預后，監測營養指標可能是預測胰腺癌預后的重要途徑。

3.1 血清白蛋白與胰腺癌預后的相關性 血清白蛋白（albumin，ALB）半衰期較長，其血清含量能反映患者相對穩定的營養狀況，可進行營養風險評估，血清白蛋白水平與惡性腫瘤的預后有關。任剛等[31]將97 例胰腺癌放療患者納入研究，根據血清白蛋白水平分組，高值組中位生存期（15 個月）明顯高于低值組（9 個月）。RUIZ-TOVAR 等[32]回顧性分析59 例手術治療的胰腺癌患者，發現術前血清白蛋白＜2.8 g/dL患者預后較差。有學者認為血清白蛋白水平結合其他炎癥指標，有助于更好預測胰腺癌患者的預后。HARUKI 等[33]研究發現，血清白蛋白與C 反應蛋白的比值可作為胰腺癌切除術后患者長期預后不良的獨立因素。

3.2 淋巴細胞計數與胰腺癌預后的相關性 淋巴細胞計數為血常規檢驗中的指標，也是目前較為常用的營養狀態指標。淋巴細胞是重要的免疫細胞，反映機體的免疫功能。如果患者的免疫功能下降，則淋巴細胞計數較低[34-36]。免疫功能異常時，往往腫瘤發生率增高，腫瘤進展過程也會影響免疫功能。CLARK 等[37]以1.5×109/L 為分界，術前淋巴細胞計數低的胰腺癌患者預后更差，中位生存時間為8.8 個月。也有學者研究顯示，術前低淋巴細胞計數的胰腺癌患者中位生存時間（12.3 個月）明顯低于高淋巴細胞計數患者（28.3 個月），Cox 回歸分析表明淋巴細胞計數是胰腺癌預后的獨立因素[38]。可見，淋巴細胞計數作為營養指標或免疫指標，對預測胰腺癌預后具有明顯的作用。

3.3 PNI 評分與胰腺癌預后的相關性 BUZBY 等[39]在1980 年首次提出預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI），用于評估患者的營養狀態和預測胃腸道手術風險。研究表明，較低的PNI 是腫瘤患者術后短期并發癥、長期不良預后的預測因素[40]。ABE等[41]對手術治療的胰腺癌患者進行分析，發現PNI是OS 及無病生存期（disease free survival，DFS）的獨立預測因素，提示術前PNI 可預測胰腺癌患者的預后。

3.4 CONUT 評分與胰腺癌預后的相關性 控制營養狀況（controlling nutritional status，CONUT）評分是依據血清ALB、淋巴細胞及總膽固醇計算獲得，可作為營養不良的篩查工具，對腫瘤患者的預后評估也有重要作用。相比于PNI，CONUT 評分中還包括血清總膽固醇水平。膽固醇作為細胞膜的重要組成，參與很多腫瘤的發生發展。有研究發現，CONUT 評分可以作為胰腺切除術后患者生存期的獨立預測因素[42]。WANG 等[43]研究顯示，胰腺癌患者術前CONUT 評分可預測術后OS 及無進展生存期（progression free survival，PFS），CONUT 評分結合血清CA199 的預測效果更好。

綜上所述，胰腺癌作為預后極差的惡性腫瘤，其預后評估對治療方案的制定具有重要意義。大量研究表明炎癥標志物及營養指標與胰腺癌預后相關，NLR、TGF-β、TNF-α、PLR、SII、血清白蛋白、淋巴細胞計數、PNI、CONUT 評分等在預測胰腺癌預后中具有一定價值，值得進一步深入研究。