ⅢC期宮頸癌根治性放療后預后相關因素分析

張雯婷,修雨婷,王 琢,王蘊龍,陳 杰,孫寶勝*

(1.長春中醫藥大學,吉林 長春130117;2.吉林省腫瘤醫院放療科,吉林 長春130012)

早期宮頸癌患者的治療可以行根治性手術聯合術后放療,但對于中晚期宮頸癌患者,國際公認的、標準的治療方案是根治性同步放化療,目前已經廣泛應用于臨床。然而,發生淋巴結轉移的宮頸癌患者預后仍不理想。國際婦產科聯盟(FIGO)在2018年對宮頸癌的分期進行了修訂,將初始治療前影像學上發生盆腔淋巴結轉移的宮頸癌患者定義為ⅢC1r期,發生腹主動脈旁淋巴結轉移定義為ⅢC2r期。本研究回顧性分析吉林省腫瘤醫院行根治性放療的117例宮頸癌淋巴結轉移患者的臨床資料,觀察近、遠期療效和相關預后因素,以及觀察宮頸癌患者發生腹主動脈旁淋巴結轉移的風險因素,為宮頸癌個體化治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析吉林省腫瘤醫院2017年1月-2021年1月收治的117例ⅢC期宮頸癌患者的病歷資料,既往未手術治療且無其他部位放療史。年齡30～73歲,中位年齡54歲。具體納入標準包括:(1)病理學診斷的宮頸癌;(2)影像學證實盆腔、或腹主動脈旁淋巴結轉移的ⅢC1r或ⅢC2r期(FIGO 2018分期),診斷標準[1-2]如下:①CT或MRI檢查顯示淋巴結最大短徑大于1 cm,或強化明顯;②短徑<1 cm的淋巴結,增強掃描后明顯強化、形狀不規則或中心有壞死;③PET-CT檢查提示淋巴結陽性。(3)有完整的治療前影像資料及完善的隨訪資料;(4)接受根治性放療。臨床詳細資料詳見表1。

表1 117例宮頸癌患者臨床資料

1.2 治療方法治療采用體外放療和腔內放療相結合的方式。盆腔外照射采用三維適形或調強放療,總劑量:45.0～50.4Gy,1.8～2.0Gy/次;轉移或腫大淋巴結同步加量至DT60～64Gy。內照射:三維后裝近距離照射采用銥192作為照射源,每次6Gy,共4～6次。化療:97例患者接受了輔助或者序貫化療,新輔助在我們中心沒有常規使用。每周順鉑(30～40 mg/m2)是同期化療的一線方案,而每周紫杉醇(60～80 mg/m2)是腎功能不全患者的替代方案。

1.3 隨訪采用電話和門診復查相結合的方式,出院后第1～2年每3個月復查1次,第3～5年每6個月復查1次。所有患者治療后均定期隨訪至2023年3月或死亡截止,中位隨訪時間48個月。總生存時間(overall survival,OS)定義為從治療開始至任何原因引起死亡或者末次隨訪的時間,無病生存時間(disease-free survival,DFS)定義為從治療開始至發生復發、轉移以及任何原因引起死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統計學處理使用SPSS26.0軟件進行統計分析,生存分析采用Kaplan-Meier法,單因素分析采用Log-rank檢驗,多因素分析采用COX比例風險回歸模型進行。腹主動脈旁淋巴結轉移風險分析采用χ2檢驗及Logistics回歸分析,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 淋巴結分布情況117例宮頸癌患者初治時均發生了盆腔淋巴結轉移,其中,僅發生盆腔淋巴結轉移的ⅢC1r期98例,伴發生腹主動脈旁淋巴結轉移的ⅢC2r期19例(分布情況見表2)。將盆腔轉移淋巴結分為4組:髂總淋巴結組、髂內及閉孔組、髂外淋巴結組、骶前組;將腹主動脈旁轉移淋巴結按血管劃分區域分為3組:腹主動脈左側區域(LPA)、腹主動脈與下腔靜脈之間區域(AC)、下腔靜脈右側區域(RPC);按椎體劃分區域分為2組:腰2椎體以上組、腰2-腰3椎間盤水平組及腰3椎體以下組。盆腔轉移淋巴結分布以髂內及閉孔組淋巴結最多,其次為髂外組,骶前組最少;腹主動脈旁淋巴結轉移主要發生在腰2-腰3椎間盤水平組及腰3椎體以下組,以腹主動脈左側區域最多,其次為腹主動脈與下腔靜脈之間的區域,下腔靜脈右側區域最少。

表2 117例盆腹腔淋巴結轉移具體部位分布情況

2.2 復發、轉移及生存情況117例患者隨訪期間共29例發生死亡。發生淋巴結復發患者8例(6.8%),盆腔淋巴結復發數量13個,以髂內及閉孔區(12個)最多;腹主動脈旁淋巴結復發數量6個,主要于腰2-腰3椎間盤水平組及腰3椎體以下組(6個),且以腹主動脈左側(4個)復發多見,其次為腹主動脈與下腔靜脈之間的淋巴結(2個)。放療后遠處轉移以肺轉移最為常見(表3),且大多在1年內發生轉移。全部患者3年OS、DFS分別為75.2%、65.8%,ⅢC1r和ⅢC2r期3年OS、DFS分別為77.6%、70.4%和63.2%、47.4%(圖1)。

圖1 117例患者根治性放療后總生存(左)和無病生存(右)曲線

表3 117例宮頸癌患者預后單因素分析

2.3 預后影響因素分析單因素分析顯示,3年OS與盆腔淋巴結轉移部位、病理類型、分期明顯相關;3年DFS與盆腔淋巴結轉移數量、分期顯著相關(OS:χ2=4.542、8.678、4.155;DFS:χ2=5.975、9.047,P<0.05,表3)。

將單因素分析結果納入多因素分析,得到結果如表4。病理類型是影響OS的獨立預后因素(HR=0.280,P<0.05),影響DFS的獨立預因素則包括盆腔淋巴結轉移數量和分期(HR=0.498,0.472,P均<0.05)(表4)。

表4 117例宮頸癌淋巴結轉移患者預后多因素分析

2.4 腹主動脈旁淋巴結轉移高危因素分析我們進一步分析了發生腹主動脈旁淋巴結轉移的影響因素,單因素分析顯示主要與同步放化療周期數、腫瘤直徑、初治時盆腔淋巴結最大短徑、盆腔淋巴結轉移數量、盆腔淋巴結轉移部位及髂總淋巴結轉移相關(P<0.05,表5)。將單因素分析結果納入Logistics回歸分析顯示,發生腹主動脈旁淋巴結轉移的影響因素主要為同步放化療周期數及髂總淋巴結轉移(表5)。

表5 腹主動脈旁淋巴結轉移單因素及Logistics回歸分析

3 討論

既往研究表明,盆腔淋巴結受累約占局部晚期宮頸癌(LACC)患者的30%～50%,腹主動脈旁淋巴結轉移則可能高達10%～35%[3],初治時發生淋巴結轉移的宮頸癌患者死亡率大大提高。宮頸癌FIGO=國際婦產科學聯盟;SCC-Ag=鱗狀細胞抗原;OS=總生存率;DFS=無病生存率FIGO 2018版分期將發生淋巴結轉移的宮頸癌患者定義為ⅢC期,并細分為盆腔淋巴結轉移(ⅢC1期)和腹主動脈旁淋巴結轉移(ⅢC2期)[4]。MCCOMAS等[5]在NCDB 研究中證實,5909例患者ⅢC1期宮頸癌患者死亡風險是淋巴結陰性患者的兩倍,而ⅢC2期甚至達到了四倍。WANG等[6]對502例ⅢC1期患者進行了研究,發現這類患者進行同步放化療后3年OS及DFS分別為81.7%和71.4%;LIU等[7]的研究顯示發生腹主動脈旁淋巴結轉移的59例宮頸癌患者,經過擴場放療+化療后3年OS及DFS為41.3%和83.4%。本研究中ⅢC1期3年OS及DFS分別為77.6%、70.4%,ⅢC2期3年OS及DFS分別為70.4%、47.4%,本研究ⅢC2期3年OS較高。GOUY等[3]還發現術后病理提示盆腔淋巴結轉移的宮頸癌患者,發生隱匿性腹主動脈旁轉移率從12%上升到22%。一項來自日本的回顧性研究發現,對于手術后存在淋巴結轉移的宮頸癌患者,予以輔助化療能夠降低遠處轉移發生率[8],可能預示著對于這部分患者,給予放療后輔助化療和盆腹腔延伸野放療可能明顯改善預后,這也是我們未來研究工作的重要方向。

在既往盆腔淋巴結轉移部位的研究中,當只有單側盆腔淋巴結轉移出現時5年生存率為56.3%,但發生雙側淋巴結轉移患者5年生存率僅為33.3%[9],雙側比單側盆腔淋巴結轉移生存率明顯降低。本研究獲得了類似的結論,但多因素分析顯示是否發生雙側盆腔淋巴結轉移對預后無顯著影響。CAI等[10]對8314個轉移淋巴結進行了研究,發現盆腔淋巴結轉移中,以閉孔淋巴結轉移最為常見,LIU等[11]獲得了類似的結論。KWON等[12]對249例宮頸癌患者進行了多中心回顧性研究,所有患者均行子宮切除術并淋巴結清掃,術后行放化療,發現盆腔淋巴結轉移數量≥3個是DFS的不利指標。JANG等[13]報道顯示,大多數患者腹主動脈旁淋巴結轉移位于腰3水平/或腰4水平。SRINIVASAN等[14]的研究中,腹主動脈旁淋巴結轉移最高位于腰1椎體水平。本研究中發現盆腔淋巴結最常見的轉移部位為髂內及閉孔區域,腹主動脈旁淋巴結轉移則主要發生在腰2以下水平,腰2椎體以上淋巴結轉移顯著減少。與既往研究結果相仿。KEENAN等[15]還發現,腹主動脈旁陽性淋巴結多位于左腎靜脈以下水平,且下腔靜脈右側區域的LN不到6%。TAKIAR等[16]同樣報道了宮頸癌中腹主動脈旁淋巴結的不對稱分布,大多數(96%)的淋巴結主要位于主動脈、腔靜脈間或左側腹主動脈旁區域,而只有4%的淋巴結位于下腔靜脈右側的區域。SAKURAGI等[17]在研究中提到發生髂總淋巴結轉移的患者更易發生腹主動脈旁淋巴結轉移,同時也提到了發生雙側盆腔淋巴結的患者,發生腹主動脈旁淋巴結轉移的風險更高。我們進一步分析發現,腹主動脈旁淋巴結轉移與髂總淋巴結轉移明顯相關,推斷此類患者需進行盆腔延伸野預防性照射,并應重點包繞左側腹主動脈旁區域,與本中心既往靶區勾畫的經驗基本相符。由于淋巴結的空間分布數據尚不充足,P?TTER等[18]相關前瞻性研究仍在進行中,目前對于宮頸癌放射治療中腹主動脈旁淋巴結引流區勾畫范圍的界定尚未達成共識,更好地了解轉移淋巴結分布模式可能有助于臨床靶區勾畫范圍的確定,為精準放療提供研究依據。

我們的研究有以下局限性。首先,ⅢCr期宮頸癌的隊列包括一些沒有實際淋巴結轉移的患者,因為并非所有影像學研究中的淋巴結腫大都是真正的轉移。其次,這是一項單一機構的回顧性研究,由于信息缺失而存在選擇性偏倚,本研究涉及的病例數相對較少,各組數不平衡。第三,我們只進行了3年的生存分析,沒有統計更多的臨床檢測指標,我們需要進一步探索,通過未來的大規模前瞻性試驗來確定結果。

綜上所述,對于宮頸癌ⅢC期患者,盆腔淋巴結轉移數量≥3個、腺癌的患者根治性放療后的預后較差,需采取更加積極的治療策略。尤其是對于發生腹主動脈旁淋巴結轉移的ⅢC2期患者,輔助治療具有重要價值,腹主動脈旁延伸野放療的必要性仍需要前瞻性臨床研究探索并證實。