SREBPs及其在肝細(xì)胞癌中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

陳雨恒,呂 凌

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽中心,江蘇 南京210029)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在全球原發(fā)性肝癌中占比超過(guò)80%,給健康帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān),被認(rèn)為是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見(jiàn)原因[1]。肝癌病例數(shù)量的不斷增加不僅與人口老齡化相關(guān),在過(guò)去20年中,與肥胖相關(guān)的脂肪性肝病的逐漸增加也加劇了肝癌病例總數(shù)的增長(zhǎng)。值得注意的是,快速上升的非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)已經(jīng)使代謝紊亂成為肝細(xì)胞癌發(fā)生及進(jìn)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。全球原發(fā)性肝癌相關(guān)死亡人數(shù)不斷增加,主要原因是NAFLD相關(guān)HCC死亡人數(shù)每年增加1.4%[2]。細(xì)胞漿內(nèi)甘油三酯的蓄積稱為脂肪變或脂肪變性。肝細(xì)胞脂肪變性的相關(guān)脂毒性、氧化應(yīng)激、代謝性炎癥、腸道菌群紊亂和免疫監(jiān)控功能受損、膽汁酸異常等都可誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生癌變。因此,肝細(xì)胞癌相關(guān)脂質(zhì)代謝重編程吸引了越來(lái)越多的學(xué)者的注意。脂質(zhì)代謝重編程是腫瘤進(jìn)展的一個(gè)重要特征。癌細(xì)胞需要高水平的脂質(zhì)合成和攝取,不僅用來(lái)支持它們的持續(xù)復(fù)制、入侵、轉(zhuǎn)移和存活,還參與生物膜和信號(hào)分子的形成。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(Sterol regulatory element-binding proteins,SREBPs)是一類轉(zhuǎn)錄因子,控制脂質(zhì)代謝以及脂質(zhì)合成和攝取的重要基因的表達(dá),被證明參與多種惡性腫瘤的脂質(zhì)代謝重編程。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),SREBPs在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá),高表達(dá)的SREBPs可通過(guò)調(diào)控下游信號(hào)通路介導(dǎo)腫瘤的增殖、凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)等[3-4]。現(xiàn)將SREBPs及其在HCC發(fā)生及進(jìn)展中的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 SREBPs

SREBPs是一類與脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的膜結(jié)合型轉(zhuǎn)錄因子家族,激活編碼膽固醇、不飽和脂肪酸、甘油三酯和磷脂合成所需酶的基因。SREBPs由兩個(gè)不同基因編碼的3個(gè)亞型組成,分別是SREBP-1a、-1c和-2。SREBP-1a和SREBP-1c源自甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子(SREBF)1基因的不同啟動(dòng)子,而SREBP-2則來(lái)自SREBF-2基因。

1.1 SREBPs的結(jié)構(gòu)

SREBPs是一類堿性-螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈(basic-helix-loop-helix-leucine zipper,bHLH-LZ)轉(zhuǎn)錄因子,它們以非活性前體形式合成,并與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)合。每個(gè)前體分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域:(1)一個(gè)N-末端結(jié)構(gòu)域,包含轉(zhuǎn)錄活性結(jié)構(gòu)域、富含絲氨酸和脯氨酸的區(qū)域以及DNA結(jié)合和二聚化的bHLH-LZ結(jié)構(gòu)域;(2)兩個(gè)疏水性跨膜片段,伸向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔;(3)一個(gè)C-末端結(jié)構(gòu)域[5]。這些結(jié)構(gòu)特征使得SREBPs能夠感知和響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)水平,以調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成和代謝,進(jìn)而維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

1.2 SREBPs不同亞型的區(qū)別

SREBPs不同亞型在基因組上位置的不同。SREBP-1a和SREBP-1c都是由人類染色體17p11.2上的同一個(gè)基因編碼的,通過(guò)不同的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn),轉(zhuǎn)錄為不同的外顯子形式,分別稱為-1a和-1c。它們的第一個(gè)外顯子不同,該外顯子編碼一部分酸性活化結(jié)構(gòu)域。SREBP-1a具有較長(zhǎng)的活化結(jié)構(gòu)域,含有12個(gè)帶負(fù)電的氨基酸,而SREBP-1c只有6個(gè)帶負(fù)電的氨基酸。SREBP-2是由人類染色體22q13上的一個(gè)基因編碼的。

SREBPs不同亞型的轉(zhuǎn)錄活性存在差異。有研究發(fā)現(xiàn),因?yàn)樾罘e了大量甘油三酯和膽固醇,SREBP-1a轉(zhuǎn)基因小鼠的肝臟顯著增大。相比之下,SREBP-1c轉(zhuǎn)基因小鼠的肝臟只略微增大,只有輕度增加的甘油三酯,沒(méi)有膽固醇增加。低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受體和幾種膽固醇合成酶的信使RNA(messenger ribonucleicacid,mRNA)在SREBP-1a轉(zhuǎn)基因小鼠中升高,而在SREBP-1c轉(zhuǎn)基因小鼠中沒(méi)有升高。脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶的mRNA在SREBP-1a轉(zhuǎn)基因小鼠中分別升高了9倍和16倍,但在SREBP-1c轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)物中只分別升高了2倍和4倍。研究人員用轉(zhuǎn)染細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)也證實(shí),相較于SREBP-1a,SREBP-1c在轉(zhuǎn)錄激活方面要弱得多。因此,SREBP-1a是更強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄激活因子,而SREBP-1c可能在細(xì)胞需要較低速度的膽固醇和脂肪酸代謝基因的轉(zhuǎn)錄時(shí)產(chǎn)生[6]。

SREBPs不同亞型的功能有所區(qū)別。SREBP-1a是所有SREBPs響應(yīng)基因的強(qiáng)效激活劑,包括介導(dǎo)膽固醇、脂肪酸和甘油三酯基因的轉(zhuǎn)錄。相比之下,SREBP-1c和SREBP-2的作用范圍較SREBP-1a更為有限。SREBP-1c更偏向于增強(qiáng)脂肪酸合成所需的基因的轉(zhuǎn)錄,而不是膽固醇合成,其在脂質(zhì)合成器官(如肝臟)中,對(duì)脂肪酸和甘油三酯(triglyceride,TG)的合成促進(jìn)作用在營(yíng)養(yǎng)調(diào)控中發(fā)揮主要作用。與SREBP-1a類似,SREBP-2具有較長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄激活域,但它更傾向于激活膽固醇合成[6]。

1.3 SREBPs的激活及其影響因素

SREBPs是膜結(jié)合型轉(zhuǎn)錄因子,當(dāng)它們?cè)趦?nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)膜上合成后, SREBPs的C-末端結(jié)構(gòu)域與SREBP剪切激活蛋白(SREBP cleavage-activating protein,SCAP)結(jié)合形成復(fù)合物,SCAP是一種多段膜蛋白,含有固醇感知結(jié)構(gòu)域。SREBPs-SCAP復(fù)合物與胰島素誘導(dǎo)基因1(insulin-induced gene 1,INSIG1)蛋白及胰島素誘導(dǎo)基因2(insulin-induced gene 2,INSIG2)蛋白通過(guò)SCAP相互作用而被錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在低甾體水平下,INSIGs會(huì)被E3連接酶泛素化并快速降解,隨后SCAP將SREBPs引導(dǎo)到高爾基體,在這里SREBPs由兩種膜結(jié)合蛋白酶加工。SREBP的ER腔環(huán)首先由一種絲氨酸蛋白酶-site-1蛋白酶(site-1 protease,S1P) 裁剪,隨后由一種Zn2+金屬蛋白酶-site-2蛋白酶(site-2 protease,S2P)進(jìn)行進(jìn)一步裁剪,生成具有轉(zhuǎn)錄活性的N-末端結(jié)構(gòu)域并釋放到細(xì)胞質(zhì)中,這些結(jié)構(gòu)域通過(guò)Importin β介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核。而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇和氧化膽固醇水平較高時(shí),SCAP通過(guò)其膜固醇感知結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的構(gòu)象變化,INSIGs變得穩(wěn)定并與SREBPs-SCAP穩(wěn)定結(jié)合,形成復(fù)合物保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中[7]。

SREBPs激活還受到除了膽固醇水平外的其他多種因素的影響。胰島素通過(guò)其3'-非翻譯區(qū)域提高INSIG2a mRNA的降解速度,INSIG2a的耗竭促進(jìn)了SCAP-SREBP-1c復(fù)合物與COPII囊泡的結(jié)合,隨后遷移到高爾基體被加工后釋放活性物質(zhì)[8]。有研究描繪了一條路徑,即表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)信號(hào)通過(guò)增加葡萄糖攝取,促進(jìn)了SCAP的N-糖基化,糖基化穩(wěn)定了SCAP,減少其與INSIG1的結(jié)合,允許SCAP-SREBPs復(fù)合體移動(dòng)到高爾基體,從而激活SREBPs的蛋白質(zhì)加工[9]。

在某些情況下,多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)可以阻止SREBPs的加工從而抑制其激活。有研究通過(guò)轉(zhuǎn)染編碼已知剪切位點(diǎn)被破壞的突變體的cDNA來(lái)檢查SREBP-1和SREBP-2的蛋白質(zhì)分解過(guò)程。在培養(yǎng)細(xì)胞中,突變體的SREBP-2蛋白質(zhì)分解完全消除,而SREBP-1c突變體以及野生型在培養(yǎng)細(xì)胞和小鼠肝臟中的核提取物中顯示大量的裂解產(chǎn)物。突變體SREBP-1c的激活在去脂條件下被誘導(dǎo),并且能夠被二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)抑制,這一現(xiàn)象與SCAP和INSIG1無(wú)關(guān)[10]。

此外,一些激酶,如AKT、絲氨酸/蘇氨酸激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)、PAS激酶(proline-alanine-serine kinase,PASK)和AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)等,也涉及到SREBPs激活的調(diào)控,對(duì)SREBPs成熟和穩(wěn)定性具有影響。例如PASK在培養(yǎng)細(xì)胞以及小鼠和大鼠肝臟中對(duì)SREBP-1c的蛋白質(zhì)成熟是必需的。AKT相關(guān)通路可以通過(guò)抑制脂肪酸合酶的去泛素化,破壞SREBP-1和SREBP-2降解復(fù)合物[11]。MAPK家族成員外界信號(hào)調(diào)控激酶(Extracellular Signal-Regulated Kinase,ERK)的激活能夠抑制SREBP-2的活化[12]。泛素連接酶E2O(Ubiquitin-conjugating enzyme E2O,UBE2O)、生物鐘基因PER1(period circadian regulator 1)、羅漢果醇等分子均可以調(diào)控AMPK的磷酸化水平來(lái)影響SREBP-1的激活[13-15]。同時(shí),AMPK被確定為INSIG1的上游調(diào)控因子,AMPK與INSIG相互作用并對(duì)其進(jìn)行磷酸化來(lái)抑制其與E3泛素連接酶gp78的相互作用,從而抑制其泛素化和降解,增加其穩(wěn)定性最終抑制了SREBP-1的裁剪和處理。

2 SREBPs相關(guān)通路在HCC發(fā)生及進(jìn)展中的作用機(jī)制

2.1 激酶相關(guān)通路

2.1.1AMPK AMPK是一種重要的監(jiān)測(cè)系統(tǒng),存在于幾乎所有真核生物中,在細(xì)胞內(nèi)起著重要的能量代謝調(diào)控作用。AMPK是一個(gè)異源三聚體蛋白,由α、β、γ三個(gè)亞基構(gòu)成[16]。它可以感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的腺苷單磷酸(adenosine monophosphate,AMP)和腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)水平的變化。其主要功能包括能量調(diào)控、抑制脂質(zhì)合成、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬及蛋白合成。能量平衡的失調(diào)被認(rèn)為是多種人類疾病,如2型糖尿病、肥胖和癌癥等的重要因素。因此,AMPK在維持能量平衡中的中心作用使其成為預(yù)防及治療代謝性疾病和癌癥等疾病的藥物研究的吸引人的靶點(diǎn)[17]。

近年的研究表明,AMPK在HCC中是一個(gè)關(guān)鍵分子。UBE2O參與泛素-蛋白質(zhì)酶體系統(tǒng),該系統(tǒng)負(fù)責(zé)降解和調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化率。當(dāng)UBE2O在HCC中過(guò)度表達(dá)時(shí),其對(duì)AMPK的抑制導(dǎo)致了磷酸化的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of Rapamycin,mTOR)、MYC、Cyclin D1、缺氧誘導(dǎo)因子1α(Hypoxia-inducible factor 1α,HIF1α)和SREBP-1表達(dá)水平上升,進(jìn)而影響肝癌細(xì)胞的增殖和遷移[13]。生物鐘基因PER1對(duì)肝癌的調(diào)節(jié)作用也與AMPK/SREBP-1信號(hào)通路緊密相關(guān),該通路參與脂質(zhì)合成,從而對(duì)肝癌細(xì)胞的生物學(xué)特性產(chǎn)生影響,具體表現(xiàn)為促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、集落生成、遷移和侵襲。西黃丸則可以通過(guò)抑制這一通路來(lái)發(fā)揮其抗癌作用[14]。此外,天然化合物羅漢果醇可以通過(guò)激活A(yù)MPK,有效降低SREBP-1c的蛋白水平,進(jìn)而對(duì)肝癌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝產(chǎn)生調(diào)控作用[15]。在某些實(shí)驗(yàn)條件下,如高脂飲食與二乙基亞硝胺處理的大鼠模型中,AMPK的激活同樣顯現(xiàn)出對(duì)SREBP-1c的抑制作用,降低了大鼠H4IIE細(xì)胞的脂質(zhì)合成[18]。

Ferroptosis(鐵死亡)是一種以鐵依賴性細(xì)胞死亡為特征的新型細(xì)胞死亡方式,其特點(diǎn)在形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)和生物化學(xué)上與其他眾所周知的細(xì)胞死亡方式不同。近年來(lái),鐵死亡在腫瘤領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注[19]。研究表明,乳酸可以抑制AMPK的活性,并通過(guò)SREBP-1的上調(diào)增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的耐受性[20]。這些研究均強(qiáng)調(diào)了AMPK/SREBPs相關(guān)通路在肝癌的代謝調(diào)控中的重要地位,以及其作為潛在的治療靶點(diǎn)的重要性。

2.1.2AKT 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑是細(xì)胞中一個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),它涉及多種生物過(guò)程,如生長(zhǎng)、代謝、生存和增殖。PI3K可以將細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol 2-phosphate,PI2P)轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇三磷酸(Phosphatidylinositol 3-phosphate,PI3P)。AKT是PI3K信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)器蛋白。PIP3作為一個(gè)二級(jí)信使,能夠招募并激活A(yù)KT,AKT 的激活導(dǎo)致了多個(gè)下游靶點(diǎn)的磷酸化,進(jìn)而導(dǎo)致一系列的信號(hào)傳導(dǎo)事件。例如AKT可以抑制p53和BCL-2家族蛋白,抑制細(xì)胞凋亡。AKT還可以激活mTOR,從而刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成。激活的AKT通常被認(rèn)為是多種疾病,包括癌癥、糖尿病和心血管疾病等的關(guān)鍵因素。PI3K/AKT信號(hào)途徑在多種人類癌癥中被發(fā)現(xiàn)異常激活[21],這使它成為許多抗癌療法的目標(biāo)[22]。

在HCC中,AKT信號(hào)途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)代謝和增殖中起到了關(guān)鍵作用。有研究表明,AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of Rapamycin complex 1,mTORC1)/核糖體蛋白S6途徑可以通過(guò)抑制脂肪酸合酶的去泛素化、破壞SREBP-1和SREBP-2降解復(fù)合物等方式促進(jìn)脂質(zhì)合成,進(jìn)而推動(dòng)HCC細(xì)胞的增殖和存活[11]。肝細(xì)胞特異性敲除甲酰基轉(zhuǎn)移酶環(huán)化脫氨酶(formimidoyltransferase cyclodeaminase,FTCD)會(huì)導(dǎo)致蛋白酪氨酸磷酸酶(phosphatase and tensin homolog,PTEN)/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化,進(jìn)而提高SREBP-2的表達(dá),導(dǎo)致脂質(zhì)積累和肝癌的發(fā)生[23]。油酸誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞脂肪變性模型表明,肝癌細(xì)胞的脂質(zhì)積累與AKT/SREBP-1c/脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FASN)信號(hào)通路有關(guān),并且這一過(guò)程可以通過(guò)尿石素A被抑制[24]。抑癌基因CC3(Cell Cycle 3)在HCC細(xì)胞中通過(guò)Akt/mTOR通路調(diào)控SREBP-1,影響脂質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)[25]。此外,活化的AKT能夠磷酸化葡萄糖異生的限速酶磷酸脫羧酶1(phosphoenolpyruvate carboxykinase 1,PCK1),并與INSIG1和INSIG2結(jié)合,進(jìn)而激活脂質(zhì)合成相關(guān)基因,促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展[26]。這些發(fā)現(xiàn)揭示了AKT在HCC中的作用機(jī)制,并為未來(lái)肝癌治療提供了潛在的靶向策略。

2.1.3MAPK MAPK信號(hào)通路是一種重要的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路,參與調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程。MAPK家族有幾個(gè)不同的成員,其中包括:ERK、JNK(c-Jun N-terminal Kinase)和p38 MAPK。不同的MAPK成員在不同的細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮作用,如ERK在細(xì)胞生長(zhǎng)和分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用,JNK和p38 MAPK在炎癥、應(yīng)激和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這個(gè)通路的異常激活或失活與多種疾病有關(guān),包括癌癥、炎癥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[27]。

SLP2(Stomatin-like Protein 2)與JNK2之間的相互作用在HCC中發(fā)揮著重要作用。這種相互作用可以穩(wěn)定JNK2蛋白,導(dǎo)致SREBP-1的活性升高,進(jìn)而刺激新脂肪合成,促進(jìn)HCC的發(fā)展[28]。另外,馬普替林(Matrine)是一種自然產(chǎn)物,它通過(guò)結(jié)合細(xì)胞視黃酸結(jié)合蛋白1(CRABP1)并抑制ERK信號(hào)通路,減少了SREBP-2的磷酸化,從而抑制HCC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[12]。這些發(fā)現(xiàn)為理解HCC的發(fā)病機(jī)制以及潛在治療策略提供了重要線索。

2.2 其他

2.2.1乙肝病毒 乙肝病毒(Hepatitis B Virus,HBV)與肝癌之間存在密切的關(guān)聯(lián),慢性乙肝感染是肝癌的主要危險(xiǎn)因素之一,并且乙肝病毒感染也是全球肝癌的主要原因之一。有研究表明HBV編碼的x蛋白(HBx)對(duì)肝癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝和增殖具有調(diào)節(jié)作用。HBx顯著增加了脂質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)和SREBP-1的蛋白水平以及HepG2細(xì)胞內(nèi)的脂滴堆積,進(jìn)而顯著促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖[29]。肝臟X受體(LXRα)在肝硬化組織中的表達(dá)普遍較高,而在原發(fā)性肝癌組織中表達(dá)較低。HBx 可以通過(guò)調(diào)節(jié) LXRα的轉(zhuǎn)錄活性,影響其下游的靶基因 SREBP-1[30]。

2.2.2非編碼RNA 非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)是一類RNA分子,與傳統(tǒng)編碼蛋白質(zhì)的RNA(mRNA)不同,它們并不編碼蛋白質(zhì),而在細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行多種重要生物學(xué)功能。這些ncRNA可以分為不同的亞類,其中兩個(gè)主要亞類是長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)和短鏈非編碼RNA。非編碼RNA在細(xì)胞過(guò)程中扮演著重要角色,如基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、RNA穩(wěn)定性、翻譯和染色體結(jié)構(gòu)的維護(hù)。它們也在包括癌癥在內(nèi)的許多疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ZHX2(Zinc fingers and homeoboxes 2)是一種已知的抑癌轉(zhuǎn)錄因子,對(duì)HCC的發(fā)展具有抑制作用。其機(jī)制之一是通過(guò)促進(jìn)miR-24-3p的表達(dá),抑制SREBP-1c并減少肝癌細(xì)胞脂質(zhì)合成,從而減緩HCC進(jìn)展[31]。此外,lncRNAs在肝癌中也扮演著關(guān)鍵的調(diào)控角色。研究者通過(guò)芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)SNHG3(Small Nucleolar RNA Host Gene 3)在HCC中的表達(dá)升高,抑制SNHG3導(dǎo)致肝癌細(xì)胞中脂質(zhì)含量和SREBP-1c表達(dá)降低[32]。

2.2.3中藥 傳統(tǒng)中藥以其多樣性的成分和多效性的治療機(jī)制,對(duì)緩解癌癥癥狀和提高生活質(zhì)量起到積極作用。中藥配合手術(shù)、化療和放療可以減輕副作用,提高療效。五葉地黃植物的主要成分五葉地黃皂苷(Gyp)已經(jīng)被證明可以抑制Huh-7和Hep3B細(xì)胞的增殖和遷移、誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的凋亡。其分子機(jī)制為Gyp通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酸合成酶1(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Synthase 1,HMGCS1)的轉(zhuǎn)錄因子SREBP-2,阻止了甲酮酸通路介導(dǎo)的膽固醇合成。這一作用有助于控制異常的膽固醇代謝。這意味著靶向SREBP-2/HMGCS1軸可能成為一種有效的HCC治療策略[33]。目前中藥研究仍在進(jìn)行中,需要更多臨床試驗(yàn)和科學(xué)驗(yàn)證,以明確其在腫瘤治療中的確切作用機(jī)制,為癌癥患者提供更多選擇。

3 小結(jié)和展望

SREBPs在肝細(xì)胞的脂質(zhì)代謝中起到關(guān)鍵作用,正常的脂質(zhì)代謝對(duì)細(xì)胞增殖和生存是至關(guān)重要的。當(dāng)SREBPs的調(diào)控失衡,可能會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累,為HCC的發(fā)生創(chuàng)造條件。SREBPs與HCC之間的關(guān)系涉及多個(gè)通路,其中激酶相關(guān)通路如AMPK、AKT和MAPK等發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些研究突顯了SREBPs介導(dǎo)的代謝重編程在HCC發(fā)生和進(jìn)展中的重要作用。為未來(lái)研究和治療提供了重要線索。深入理解這些通路的機(jī)制將有助于開(kāi)發(fā)新的治療策略,可能為肝癌患者提供更有效的治療選擇。