“乙酰水楊酸的制備和分析表征”教學實驗的優化和改進

喬佳凡，丁姝，吳書涵，孫繼超，馬瑩，張恒，賈春江，徐政虎，苑世領，劉剛

山東大學化學與化工學院，濟南 250100

乙酰水楊酸又名阿司匹林，和青霉素、安定一起被稱為醫藥史上三大經典藥物。屬于非甾體類抗炎藥，是應用最早、最廣和最普遍的解熱鎮痛類藥物和抗風濕類藥物[1]。乙酰水楊酸被廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節痛和急、慢性風濕及類風濕痛等疾病[2]，防治乳腺癌、食道癌、直腸結腸癌等癌癥[3]，此外它還具有抗血小板凝集的作用[4]，如今已在臨床上被用于預防缺血性心腦血管疾病急癥，如心絞痛、心梗、腦血栓形成等[5]。

因其在臨床治療方面的巨大影響力以及其簡便的制備原理和步驟，乙酰水楊酸的制備及純化、分析實驗被許多大學納入本科生有機化學實驗教學計劃中。乙酰水楊酸通常以水楊酸和乙酸酐為原料，以濃硫酸為催化劑，通過酰化反應進行合成。此法應用時間較長、應用范圍較廣，但存在反應時間長、產率低、雜質多、產品后續處理步驟復雜等諸多缺點和不足，且催化劑濃硫酸的腐蝕性強，對儀器設備以及實驗環境危害大，甚至危害人體健康，因此迫切地需要研究一種過程簡便、高效迅速、節能環保的實驗方法來滿足大學有機化學實驗的教學需求。

近年來，隨著環境意識的提高，綠色環保成為各個領域發展的主流，“綠色化學”概念應運而生。綠色化學理念不斷推動化學工作者對現有合成方法進行優化，其中包括對乙酰水楊酸制備工藝的改進，人們分別對乙酰水楊酸合成實驗的催化劑和加熱方式進行了大量嘗試。

有文獻報道可用三乙胺[6]、羥乙基磺酸鈉[7]、苯甲酸鈉[8]、六氫吡啶[9]、氧化鋁[10]、三重螺旋多酸復合物[11]等作為催化劑優化乙酰水楊酸的合成。但是，三乙胺作為催化劑，催化效率過低，微波加熱時間仍顯過長[6]。羥乙基磺酸鈉作為催化劑，催化劑用量過高[7]。苯甲酸鈉作為催化劑，催化劑本身會對身體造成較大危害[8]。六氫吡啶作為催化劑，六氫吡啶本身具有較強的刺激性和易燃性[9]。氧化鋁作為催化劑，仍然需要較高的反應溫度和較長的反應時間[10]。以三重螺旋多酸復合物作催化劑時，實驗操作復雜，且所用催化劑制備耗時長、制備過程復雜，不利于實驗教學的推廣[11]。因此，在“乙酰水楊酸的制備”教學實驗中，仍需尋找一種更加安全、高效、經濟、環保的催化劑。

除催化劑的選擇外，新型加熱方式的采用也能從一定程度上起到節約能源、綠色環保的作用。微波輔助合成作為化學研究的熱點，因其操作簡單、能耗低、合成效率高、后續純化處理過程簡便等優點，成為化學領域廣泛應用的新型加熱方式，廣泛應用于有機合成、無機合成、高分子合成、納米技術及天然氣轉化等領域。康永鋒等人嘗試了利用微波輔助加熱條件下硅膠催化合成乙酰水楊酸的方法[12]，硅膠作為催化劑及微波的使用，顯著提高了乙酰水楊酸合成實驗的綠色環保水平。但是，在實際的實驗教學中，我們發現乙酰水楊酸硅膠催化下的微波合成方案與文獻[12]中的報道存在較大差異，在100–200目硅膠顆粒的催化下，微波反應只需要60 s的時間就可以實現乙酰水楊酸的合成，遠遠低于康永鋒等人的報道。

為進一步優化“乙酰水楊酸的制備和分析表征”本科有機化學教學實驗，系統探究乙酰水楊酸硅膠催化下的微波合成方案，深入推進微波輔助硅膠催化合成方法在乙酰水楊酸教學實驗中的應用，本文采用100–200目硅膠作為催化劑，利用微波輔助法詳細探究了微波輔助合成與傳統合成方法的優劣，系統分析了微波功率、反應時間、原料配比、催化劑用量等對乙酰水楊酸產率的影響，為微波輔助硅膠催化合成乙酰水楊酸教學實驗的推廣和應用提供必要的理論基礎。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

1.1.1 主要儀器

START SYNTH微波反應儀(意大利Milestone公司)，ZKXF型電熱真空干燥箱(上海樹立儀器儀表有限公司)，循環水式多用真空泵(鄭州科泰實驗設備有限公司)，電子天平，MP420視頻熔點儀(濟南海能儀器有限公司)，NMReady 60Pro高分辨臺式核磁共振波譜(加拿大Nanalysis公司)。

1.1.2 主要試劑

水楊酸(分析純)，乙酸酐(分析純)，乙醇(分析純)，硅膠(100–200目)。

1.2 實驗原理

水楊酸是一種含兩種不同官能團的化合物，酚羥基和羧基的存在使得它能發生兩種不同的酯化反應。本實驗是在硅膠的催化作用下由水楊酸的酚羥基與乙酸酐發生乙酰化反應，并利用微波加熱的方法制備乙酰水楊酸，其反應方程式如圖1所示。

圖1 乙酰水楊酸合成路線

1.3 實驗步驟

1.3.1 乙酰水楊酸的制備在微波反應管中分別加入水楊酸2.00 g(14 mmol)、硅膠0.25 g、乙酸酐2.65 mL(28 mmol)，開啟微波反應儀，設定好微波功率、反應時間和溫度，進行反應。

1.3.2 乙酰水楊酸的純化

反應結束后，取出微波管，用6 mL質量分數為95%的乙醇將粗產物溶解于100 mL燒杯中(可水浴加熱輔助溶解)，抽濾除去硅膠和不溶物雜質。向濾液中加入12 mL蒸餾水，震蕩后出現白色渾濁，冰水浴冷卻至有大量白色晶體析出。抽濾，并用10 mL乙醇-水混合液(V乙醇:V水=1:4)潤洗晶體兩次，干燥即得最終產品。

1.3.3 乙酰水楊酸的純度鑒定及表征

取少量產品溶解在乙醇中，滴入1%三氯化鐵溶液，觀察顏色變化，檢查純品中是否存在水楊酸。用熔點測定儀對所得產品進行熔點測定。測定1H NMR譜圖，并進行解析。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

2.1.1 微波功率與反應時間

在微波反應管中依次加入2.00 g水楊酸、0.25 g硅膠、2.65 mL乙酸酐，在300、400、500、600 W的微波反應功率下加熱到70 °C并分別保持20、40、60、180 s，討論微波功率與反應時間對乙酰水楊酸合成產率的影響，結果見圖2。

圖2 微波功率、反應時間對產率的影響

對比不同微波功率下反應收率(γ)的變化，可以看到微波功率的改變對乙酰水楊酸的合成具有較大影響(圖2)。微波功率為300 W時，乙酰水楊酸的收率最低，隨著微波功率的增大，反應收率迅速增加。當微波功率為500、600 W時，乙酰水楊酸的收率達到最高。圖2的實驗結果還表明，功率達到500 W之后，合成收率不再隨微波功率的增大而增加，微波功率為600 W時，乙酰水楊酸的收率與500 W時基本相同。

對比不同反應時間下乙酰水楊酸的收率變化，可以發現除300 W外不同功率下乙酰水楊酸的合成收率均隨反應時間的延長而不斷增大，微波時間超過60 s后收率的增速開始減慢，甚至在500 W和600 W時出現了收率降低的情況。微波功率為300 W時，20 s到180 s的反應時間下，乙酰水楊酸的收率普遍較低且波動較大，可能是由于微波功率設置過低導致微波反應儀工作不穩定所致。

綜合分析微波功率與微波時間反應對合成收率的影響，并考慮反應能耗問題，在教學實驗中可選擇微波功率500 W、反應時長60 s為微波輔助合成乙酰水楊酸的最佳反應條件。

2.1.2 投料比

在微波反應管加入中2.00 g水楊酸和0.25 g硅膠，微波反應功率設置為500 W，反應時長60 s，反應溫度70 °C，在此條件下討論水楊酸和乙酸酐投料比對反應收率的影響。圖3為乙酸酐與水楊酸的物質的量比為1.5:1.0、1.8:1.0、2.0:1.0和2.2:1.0條件下的反應情況。

圖3 投料比對產率的影響

從圖3可以看出，反應溫度70 °C，微波功率500 W，反應時間為60 s條件下，隨著乙酸酐與水楊酸的投料比增大，乙酰水楊酸產率先增高后降低，當乙酸酐與水楊酸的物質的量比為2.0:1.0時，乙酰水楊酸的收率達到最大，約為68.8%。因此，綜合考慮反應收率、原料消耗及成本，乙酸酐與水楊酸的最佳投料比為2.0:1.0，即2.65 mL乙酸酐(28 mmol)和2.00 g水楊酸(14 mmol)。

2.1.3 催化劑用量

在微波反應管中加入2.00 g水楊酸和2.65 mL乙酸酐，微波反應功率設置為500 W，反應時長60 s，在此條件下討論硅膠的用量對反應收率的影響。圖4為硅膠分別為0.10、0.18、0.25、0.32和0.40 g時乙酰水楊酸的合成收率。

圖4 催化劑用量對收率的影響

從圖4中可以看出，當硅膠用量較少時，隨著硅膠用量的增多，硅膠的催化作用越明顯，乙酰水楊酸的收率越大。當硅膠用量達到0.25 g時乙酰水楊酸的收率達到最大，約為68.8%。當硅膠的量超過0.30 g之后，過量的硅膠可能吸附較多的產品，從而造成乙酰水楊酸收率的降低。當硅膠用量為0.30和0.40 g時，乙酰水楊酸的收率明顯低于0.25 g時的情況。因此，2.00 g水楊酸(14 mmol)和2.65 mL乙酸酐(28 mmol)在微波反應功率500 W、反應溫度70 °C、反應時長60 s的實驗條件下制備乙酰水楊酸時，催化劑硅膠的最佳用量為0.25 g。

2.2 與傳統電加熱方法的比較

2.2.1 硅膠催化

取25 mL圓底燒瓶，加入2.00 g水楊酸、0.25 g硅膠、2.65 mL乙酸酐，加入磁子攪拌溶解，用電加熱套加熱，保持反應溫度70 °C，待反應停止，按照1.3.2節純化步驟得到最終產品，計算產率。比較傳統電加熱與微波加熱合成乙酰水楊酸方法的優劣。

實驗結果見圖5，反應時間較短時，反應不充分，產率較低，隨著反應時間的不斷延長，乙酰水楊酸的收率不斷提高，當反應時間達到40 min時，乙酰水楊酸的收率達到最大。因此利用硅膠作催化劑，采用傳統加熱方式進行反應的最優反應時間為40 min。

圖5 加熱時間對產率的影響

2.2.2 磷酸催化

參考基礎化學實驗(II)-有機化學實驗[13]教材中的試驗方案，加入3.00 g水楊酸，4.50 g乙酸酐和5滴磷酸，充分搖動后在電熱套上分別加熱10、20、30、40、50 min，控制溫度為80–85 °C。稍冷，在不斷攪拌下將反應物倒入50 mL水中，并用冷水冷卻。抽濾，用適量冷水洗滌。將抽濾后的粗產品轉入燒杯中，在攪拌下加入38 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，并繼續攪拌至無二氧化碳生成。抽濾除去副產物，并用5–10 mL水沖洗漏斗，合并濾液，倒入預先裝有7 mL濃鹽酸和15 mL水的燒杯中并攪拌均勻。將燒杯用冷水冷卻結晶，抽濾，冷水洗滌得到產品。

如圖5所示，乙酰水楊酸的收率隨著反應時間的延長而提高，當反應時間達到20 min時，乙酰水楊酸的產率最大，約為62.0%。當反應時間大于20 min后，反應時間越長，產率降低越明顯。這可能是由于反應時間過長導致乙酰水楊酸縮聚副反應增多的原因。因此，在磷酸催化，傳統加熱方式合成乙酰水楊酸的最佳反應時間為20 min。

由圖5的實驗結果可知，在傳統電加熱方式下都可以采用硅膠或磷酸催化合成乙酰水楊酸。但是，傳統加熱方式的反應時間均遠超于微波輔助合成方法，且乙酰水楊酸的最終收率也均低于微波輔助合成方法。

2.3 產品純度的檢驗

2.3.1 熔點

本實驗所得乙酰水楊酸的熔點為132.4–134.8 °C，與文獻值相近[14]。

2.3.2 三氯化鐵顯色

用1%三氯化鐵溶液對產品進行純度檢測，無明顯顯色反應，表明產品純度較高。

2.3.3 譜圖分析

對產品進行1H NMR譜圖解析(60 MHz,CDCl3)。δ:2.34(s,3H,―CH3)，7.15(dd,1H,Ar―H),7.39(dd,1H,Ar―H),7.64(m,1H,Ar―H),8.12(dd,1H,Ar―H)與標準乙酰水楊酸1H NMR圖譜化學位移相同[13]，1H NMR核磁譜圖見圖6。

圖6 乙酰水楊酸的核磁氫譜圖(60 MHz,CDCl3)

3 結論

與傳統酸催化合成乙酰水楊酸相比，以硅膠為催化劑、微波輔助合成乙酰水楊酸的實驗方案具有低污染、高效率、低能耗、高收率等優點，具有明顯的教學優勢。經過多次重復實驗，當催化劑硅膠目數為100–200目時，最佳的反應條件為：催化劑用量0.25 g，微波功率500 W、n乙酸酐:n水楊酸為2.0:1.0、反應溫度70 °C、反應時間60 s，平均產率為68.0%。

微波輔助合成乙酰水楊酸改進實驗解決了傳統酸催化加熱方法中副反應多、產品收率低、操作復雜等問題，一方面簡化了實驗步驟，使用更溫和的反應條件，和更環保的硅膠作為催化劑，符合綠色、安全的實驗要求。另一方面，微波催化輔助合成方法，反應時間短、產品質量和產率高，能耗低，重復性好，該實驗方法更適宜在大學有機化學實驗教學中推廣。