基于藥物化學課程內容的新藥研發前沿案例構建
——循環系統藥物章節案例教學舉例

高璐，褚志文，李國菠

四川大學華西藥學院，成都 610041

藥物化學是一門涉及藥物設計、化學合成、結構鑒定、構效關系、機制研究、藥物代謝和藥物分析等多個方面的綜合學科，具有實踐性強、學科交叉多等特點。藥物化學教學對藥學本科學生充分理解這門學科的內涵和研究目標至關重要，是培養創新藥學人才的核心基礎，也是推動藥物研發和創新的關鍵支撐。通常，藥物化學教學主要分為理論課程和實驗課程兩部分。理論課程重點講述藥物的發現歷程、設計思路、構效關系、合成方法、作用機制、代謝特點等基礎內容，而實驗課程則重點培養學生的實驗技能、解決問題能力等。近年來，針對藥物化學理論和實驗課程均有教學方法的改革與創新。例如，通過加強課程群建設、引入課程平臺及公眾號、改革課堂教學等多種方式，提升藥物化學教學質量[1]；通過設置具有很強實施性和一定探索性的小課題，開展藥物設計、化學合成、生物測試、分子對接、學生匯報、論文撰寫等多個環節實驗課程訓練，實現從理論到實踐再到新知識的“閉環式”藥物化學實驗教學模式，為實驗教學探索借鑒新思路[2]。藥物化學理論課程是培養未來的藥學科學家和研究人員的重要基石。然而，由于教材內容、教師知識結構等方面的限制，往往無法完全滿足國家亟需藥學高層次人才培養的要求。因此，如何提高藥物化學理論課程的教學質量，推動教學思路的改革，激發學生對藥物化學的興趣，仍然是我們需要不斷探索和創新的方向。

案例教學是一種實踐性強、能夠激發學生思維和創新能力的教學方法，具有時效性、靈活性、嵌入性等特點[3]。隨著科技的不斷發展和醫療需求的日益增長，創新藥物研發成為醫藥領域的重要任務。因此，構建創新藥物研發前沿案例，對于提高藥物化學理論課程教學質量、培養藥學創新人才和推動藥物研發，均具有重要意義。通過構建創新藥物研發前沿案例，學生能深入了解最新的科學進展，掌握研發過程中的關鍵技術和策略，并培養解決問題和創新思維能力。案例教學還能夠促進學科交叉，將不同學科領域的知識融合在一起，培養學生的綜合素養、跨學科合作能力及創新思維能力。此外，課程思政案例教學是藥物化學理論課程教學實現內涵式提升和發展的重要路徑，將藥物化學知識與課程思政教育案例融合，開展科學思維方法的訓練和科學倫理的教育，培養學生探索未知、追求真理、勇攀科學高峰的責任感和使命感，并以提高國民健康水平作為畢生奮斗的目標。因此，構建創新藥物研發前沿案例和課程思政案例對于培養具有創新意識和實踐能力的藥學人才具有重要的教育和實踐價值。本文以循環系統藥物章節教學內容為基礎[4,5]，構建學科前沿、學科交叉和課程思政三方面的課程教學案例，提高藥物化學教學內容的時效性、創新性和高階性，以期為藥物化學相關教學提供新素材與新思考。

1 學科前沿案例設計

金屬酶是包含結構性和/或功能性金屬離子的酶的統稱，在化學、生物和醫學領域中發揮著十分重要的作用。金屬酶廣泛存在于生物系統中，參與多種生理過程和代謝途徑，是具有潛力的藥物靶標[6]。由于金屬酶活性位點的電子結構具有復雜性、可變性、動態性等特點，靶向金屬酶的藥物作用機制更為復雜，因而靶向金屬酶的藥物設計更具挑戰性。近幾年，針對金屬酶特殊性開展藥物設計與藥物發現的研究取得了一定發展[7,8]，但仍需要大量研究來促進靶向金屬酶的藥物研發。

案例設計：卡托普利(Captopril)是一種經典老藥，臨床上主要用于治療高血壓、心力衰竭等。卡托普利屬于血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑。ACE是含Zn離子的金屬酶，卡托普利巰基基團能夠與Zn2+離子形成穩定配位，阻止ACE對血管緊張素I的水解，減少血管緊張素II的生成，從而減少血管收縮和醛固酮分泌，降低血壓。卡托普利是根據ACE活性位點和底物特征進行合理設計的一個典型案例，對于藥物開發具有很好的借鑒作用。由卡托普利與ACE的作用模式，拓展到金屬酶藥物設計思路，并組織學生課堂討論，將有利于拓展學生視野。案例大致思路是：首先，結合圖1，詳細介紹卡托普利與ACE相互作用，特別關注其與Zn2+及催化關鍵殘基之間的相互作用；然后，引導學生思考和總結其他含Zn2+金屬酶的藥物作用模式和特點，再拓展到含Co2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+/3+等金屬酶的藥物作用模式；接著，引導學生總結金屬酶-藥物共有特征，如與金屬酶活性位點金屬離子配位模式；最后，針對這些共有模式，激發學生主動思考并學習如何設計新的靶向金屬酶的潛在藥物分子。這樣的案例教學將培養學生的創新思維、團隊合作和問題解決能力等，促進學生對金屬酶藥物研發領域的思考。

圖1 卡托普利與ACE結合模式

G蛋白偶聯受體(GPCR)是一類跨膜蛋白，含有7個跨膜α螺旋。GPCR藥物的作用類型包括激動劑、拮抗劑、反向激動劑、部分激動劑、部分拮抗劑、偏向激動劑、偏向拮抗劑、變構拮抗劑等多種類型，其結構與作用機制研究是藥物領域研究的重點和難點。近幾年GPCR結構研究取得了重大突破，大量GPCR結構以及與藥物復合物結構的解析成功，深入闡明了很多藥物的作用機制，極大地推動了靶向GPCR藥物研發的進展[9]。

案例設計：氯沙坦是另一種經典的降血壓藥物，其主要通過選擇性作用于血管緊張素II受體(屬于GPCR)，阻斷血管緊張素II激活作用，減少血管收縮、腎上腺素激素合成等，從而引起血壓下降。基于氯沙坦，通過引入并環、螺環等典型藥物化學策略，研發了一系列沙坦類藥物。盡管藥物化學策略在當代藥物研發中仍然發揮著關鍵作用，但如何更加高效地進行結構演變仍是一個值得探討的問題。由此，可以設計一個教學案例(課后作業)，內容大致為：對比分析GPCR結構及與藥物結合后的結構變化特征，理解GPCR的結構與功能調控關系；從GPCR結構的角度理解氯沙坦對血管緊張素II受體的拮抗機制，并從GPCR結構的角度理解沙坦類藥物結構演變的合理性。通過這樣的案例學習，學生能夠更全面深入了解關于GPCR的結構與功能，并學習如何針對GPCR結構進行藥物設計的方法和策略。

2 學科交叉案例設計

計算機輔助藥物設計(CADD)是利用計算機和相關軟件工具來輔助藥物研發的領域，是藥學領域重要的學科交叉方向，其結合了計算機科學、化學、生物學和藥學等多個學科，旨在加快藥物發現和設計的過程，并提供對藥物分子和靶點之間相互作用的深入理解。CADD已廣泛應用于藥物研發的各個環節，例如先導化合物發現與優化、臨床前研究等，加速了藥物研發的過程。CADD技術也在不斷更新和發展。例如，Sadybekov等人提出了一種新的虛擬篩選方法，稱為V-SYNTHES，其首先識別出最佳的骨架-合成子組合作為進一步擴展的種子，并通過迭代擴展這些種子來選擇具有最佳對接得分的完整分子[10]。該方法的優勢是實現了在巨大的化學空間中快速檢測到得分最高的化合物，是對傳統分子對接方法的一種應用層面的創新，推動了基于結構設計的藥物發展。

案例設計：洛伐他汀是一種臨床上廣泛應用的降低膽固醇藥物，是第一個上市的他汀藥物。該藥物是在紅曲霉菌和土曲霉菌培養液中發現的，主要作用于羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，減少甲羥戊酸的合成，從而減少內源性膽固醇合成。洛伐他汀是一種前藥，在體內轉化為開環的β-羥基酸衍生物，后者可競爭性結合在HMG-CoA還原酶活性位點。根據HMG-CoA還原酶與底物結合特點，輝瑞公司開發多取代吡咯衍生物阿托伐他汀，是首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥的藥物。阿托伐他汀成為了一個“重磅炸彈”藥物，也是人類歷史上的三大神藥之一。如何根據已報道的阿托伐他汀與HMG-CoA還原酶復合物結構，利用基于結構的藥物設計策略進行新型HMG-CoA還原酶的發現？(應用場景：課后作業)

人工智能對藥物研發產生了深遠的影響，為藥物研發提供了新的機遇和挑戰。近幾年人工智能在藥物靶標發現方面也取得了重要進展。例如，Theodoris等人開發了一種基于遷移學習的上下文感知、基于注意力的深度學習模型，名為Geneformer[11]。該模型在包含約3000萬個單細胞轉錄組數據庫上進行預訓練，以便在網絡生物學領域中進行有限數據的上下文特定預測。將Geneformer應用于有限的患者數據進行疾病建模，幫助確定了心肌病的候選治療靶點，為心肌病的靶向治療提供了新的研究方向。

案例設計：循環系統，也成為心血管系統，是維持生命最重要的系統。心血管系統疾病是導致中國、美國等國家人群死亡的首位原因，因而心血管系統創新藥物研發是藥學領域科學家關注的焦點。心血管系統藥物種類復雜，作用機制復雜，影響因素極多，對藥物選擇性和毒性要求很高。因此，心血管系統新藥研發成本更高、難度更大。盡管心血管系統疾病防治藥物研發已取得了較好的進展，例如β-腎上腺素受體拮抗劑、ACE抑制劑、他汀類降血脂藥物等，極大改變了心血管疾病的治療局面，然而對于腦卒中、腦栓塞等疾病仍缺乏好的治療藥物。如何針對心血管系統復雜性，尋找新靶標研發新藥物是當前藥物領域的一個難點問題。通過文獻調研，試簡述人工智能如何推動心血管系統藥物靶標發現？(應用場景：課后拓展)

“反應停”事件是20世紀人類最大的悲劇之一[12]，在此之后，人們對手性藥物的需求則更為迫切，藥物合成更注重不對稱反應的研究，這也加速了有機合成中重要的不對稱反應的發展。其中催化不對稱合成以及不對稱有機催化方面的工作已分別獲得2001年和2021年諾貝爾化學獎[13,14]，但真正應用于藥物合成的不對稱合成方法并不多，目前在工業界，化學拆分法仍然是獲得手性藥物的首選方法。

案例設計：羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶為肝臟合成內源性膽固醇的限速酶，抑制此酶可有效地降低內源性膽固醇，從而進一步起到降血脂的作用。作為該酶抑制劑的代表，他汀類以其顯著的降血脂效果而逐漸成為了調節血脂的首選藥物，也一直是研發的熱點。其中，阿托伐他汀鈣鹽因其優異的肝臟靶向性和較好的安全性成為了其中的佼佼者。阿托伐他汀結構中的側鏈(R,R)-1,3-順式雙羥基是該類藥物不可或缺的藥效團，其模擬了羥甲戊二酰底物(HMG-CoA)與酶結合中間態的藥效團特征(圖2)。由此設計一個案例：通過文獻查閱，總結并歸納該片段的合成策略，重點在于手性中心的引入。(應用場景：課后拓展)

圖2 阿托伐他汀的重要藥效團

連續流化學(flow chemistry)技術是一種變革性的新型化學合成生產模式，能夠極大地減少原料浪費，縮短反應時間，更好地控制反應參數，有效地提高產品質量，優化藥品安全性。目前該技術已應用于部分藥物或藥物中間體的生產，涉及到包括氧化反應、有機金屬反應、疊氮化反應等多種反應類型，反應物可囊括氣-液、固-液、液-液等多種相態。此外，連續流化學技術也可以和其他新型化學合成技術相結合，如光化學、電化學、微波反應等[15–20]。現代化的連續流化學技術能夠與芯片實驗室、在線實時檢測等新興工程技術手段相結合，實現智能化的連續生產。

案例設計：卡托普利是廣泛應用于臨床的降壓藥物，是脯氨酸衍生物，具有兩個手性中心，通過學習文獻[21]，對比基于連續流化學技術的酶法合成路線與傳統化學合成路線的優缺點。(應用場景：課后拓展)

多組分反應是構建分子多樣性和復雜性的有效合成手段，具有高效性、高選擇性、條件溫和、操作簡便等優點，在新藥設計與合成及復雜天然產物構建中具有廣泛的應用[22]。多組分反應有利于藥物先導化合物的發現和優化，將多組分反應與藥效和生物活性的虛擬篩選和體外篩選結合起來，可成為一個新的新藥研究方法。Biginelli反應是一種三組分縮合反應[23]，由乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在濃鹽酸催化下縮合得到3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，該二氫吡啶酮骨架具有廣泛的藥理活性且存在于多種天然產物中，是抗癲癇藥和鈣通道拮抗劑的重要骨架結構。

案例設計：以硝苯地平為代表的二氫吡啶類鈣拮抗劑在臨床上廣泛用于治療輕、中、重度高血壓，其1,4-二氫吡啶結構為活性必須，該類藥物的結構改造大多圍繞二氫吡啶母核結構展開。Biginelli縮合反應可高效構建二氫吡啶結構，通過自學文獻[24]，以Biginelli反應作為關鍵步驟，設計硝苯地平的合成路線以及不同結構的二氫吡啶類衍生物合成路線(圖3)。(應用場景：課后拓展)

圖3 Biginelli反應與硝苯地平化學結構

含手性中心的藥物分子的手性反轉取決于多種因素，包括生物因素、溶劑因素、溫度因素、光因素以及手性分子中與立體中心相關的能壘等。藥物的體外或體內手性反轉過程較為復雜，可能發生于吸收、分布、代謝、排泄的任何一個環節。一個藥物的藥理學特性常常取決于其對映異構體如何與手性生物靶標相互作用。因此，更好地了解手性反轉、促進反轉的因素以及用于確定手性反轉的工具對于提高藥物研發和臨床治療中藥物的安全性具有重要意義[25–27]。

案例設計：β受體拮抗劑普萘洛爾與拉貝羅爾為臨床常用的治療心絞痛、心律失常及高血壓的藥物，其結構中均含有一個手性二級羥基，生物體內的多種因素均能影響手性羥基的立體中心變化。通過查閱文獻，以普萘洛爾或拉貝羅爾為例，分析其手性反轉的生物體內影響因素。(應用場景：課后拓展，提示：氧化還原酶系統)

3 課程思政案例設計

從20世紀70年代開始，循環系統(心血管系統)藥物的研究和開發一直是醫藥領域的熱點。在藥物研發中，國內外眾多科學家和他們的團隊面臨著許多挑戰和困難，他們秉持著新藥研究服務于全球人民健康的創新精神，不斷地尋找新的藥物來源、設計新的藥物結構、進行藥物篩選和優化等工作，相繼研發出卡托普利、洛伐他汀、阿托伐他汀、氯沙坦等重要藥物，為人類健康事業做出了重要的貢獻[28]。

案例設計：通過制作幻燈片(圖4)，向學生講解洛伐他汀的研發過程，大致內容為：1976年日本科學家遠滕章博士發現美伐他汀，隨后臨床試驗因毒性反應而中止，默克醫藥同類藥物洛伐他汀的研發也隨之停止。然而在當時，默克公司的總裁、脂質代謝領域的專家Roy Vagelos博士，親自主導了洛伐他汀的研發項目重啟。他堅持投入了三年的時間，深入研究并全面揭示了其毒性的本質。正是由于他的努力，洛伐他汀在1987年成功獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市[29,30]。新藥研發過程中困難重重，失敗率極高，科學工作者懷揣堅定目標信念和不輕言放棄的創新精神，對大學生科研精神的啟發和科研訓練有怎樣的指引呢？(應用場景：課后科研訓練拓展。在大學生創新創業訓練計劃項目實驗過程中，難免遇到合成路線和關鍵反應上的失敗，以洛伐他汀研發案例，激勵學生堅守不畏艱難、永不言棄的科研創新精神)

圖4 思政案例的PPT示例

案例設計：20世紀80年代以來，中國藥物學家開始從傳統中藥中尋找心血管藥物的天然來源，對中藥有效成分進行分離、純化和化學修飾，取得如小檗堿、心律平、白藜蘆醇、葛根素、粉防己堿、丹參素等藥物的研究成果。不僅為中國新藥研發和創新打下了堅實的基礎，也為全球藥物研發做出了重要的貢獻。傳統中醫藥研究有著悠久的歷史和豐富的經驗，但是在新藥發現和研究方面，還需要有更多的創新思維。激勵學生傳承并創新中醫藥文化，引導學生思考如何運用創新思維，發現和研究新的中醫藥材和方劑，為中國新藥研發做出新貢獻？(應用場景：課程導入、小組討論。設置課堂小組主題討論——“中國天然藥物研發案例的科創思維啟示”)

案例設計：循環系統藥物中有許多手性藥物，例如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)代表藥物卡托普利、依那普利、賴諾普利等結構中含有多個手性碳，傳統合成方法為得到非對映體混合物再進行拆分。在手性藥物合成中開發新型高效的不對稱催化劑尤為重要，周其林院士團隊合成了數百個手性螺環配體和催化劑[31]，廣泛應用于手性藥物合成中；馮小明院士團隊研發的手性雙氮氧化合物，實現多類合成反應的高效選擇性催化，以馮小明人名命名的反應——“Roskamp-Feng”反應[32]，是中國第一個因本土研究而冠以科學家人名的有機化學反應。通過學習中國科學家在不對稱藥物合成領域中取得的突破性成果，激發學生認識到中國科學家肩負的時代使命、中國藥物研發事業的任重道遠。促進藥學學子開拓進取，不斷提升研究水平和創新能力，樹立為人類健康事業奮斗終身的遠大目標。(應用場景：課后拓展與作業。課程過程考核環節中，設置論文作業——“新時代藥學科研工作者的研發使命與目標”)