研教融合型藥學專業教學案例庫的構建：以抗SARS-CoV-2藥物研發為例

展鵬，劉新泳

山東大學藥學院，濟南 250012

1 引言

在全面實施“健康中國”國家戰略的時代背景下，如何提高藥學基礎研究領域人才的原創能力，如何培養藥學研發與應用的創新人才，以服務“健康中國”戰略、實現科技自立自強是當前我國藥學教育面臨的重大命題。

當前我國藥學研究生培養中存在的問題主要有[1–5]：研究生發現科學問題和創新能力不足；研究生缺乏切問近思、切記體察的意識，以及“打破沙鍋問到底”的精神和學以致用的能力。藥學本科生培養及課堂教學中存在的問題主要有：教學內容相對陳舊，教材對學術前沿的跟進不及時，基本原理與實際應用之間缺乏聯系；部分教材的編者并非是該領域的研究者，導致教材質量良莠不齊，教師的教學模式單一，教師照本宣科、學生被動接收。

創新驅動發展背景下，高校教師迫切需要革新教學理念，更新知識儲備，優化知識結構，啟迪學生創新思維，培養研究性學習方法，提升學生科研素養。正如中國近代教育家、科學家竺可楨先生所說：“大學所施的教育，本來不是供給傳授現成的知識，而重在開辟基本的途徑，揭示獲得知識的方法，并且培養學生研究批判和反省的精神，以期學者有自動求智和不斷研究的能力。”

現代本科教學模式強調以學生主動學習和創造性學習為靈魂。在教學理論方面，研教融合理念已經成為大學重要的辦學思想，即讓高質量的教學立足于先進的科研成果，將優質的科研資源轉化為教學資源，把“最前沿”的科研知識寫進教案，在課堂上教授給學生，有助于學生獲取前沿科技，理解專業知識，提升創新能力，助力于培養優秀的創新型、科技型、復合型人才[6–10]。在學習理論方面，“建構主義”“關聯主義”(Connectivism)和學習遷移理論認為，除了知識本身，有效知識體系的建構、知識的節點及節點之間的關聯(舉一反三、觸類旁通、聞一知十)對于問題導向的研究性學習更為重要[11–14]。

案例教學是實現研教融合與研究性學習的有效“抓手”[15–19]。研究型案例教學法契合建構主義學習觀，有助于培養本科生的求知欲、好奇心和學習興趣，以及培養問題意識與系統思維，逐步獲得探索世界、獨立解決問題的能力。

新型冠狀病毒感染(COVID-19)疫情已造成近七億人次感染和七百多萬人死亡。在過去的20年里，還爆發過其他兩次高致病性冠狀病毒感染疫情，即2002年的非典肺炎(SARS)疫情和2012年的中東呼吸綜合征(MRES)疫情。目前雖然有一些疫苗、抗體和小分子藥物已獲批緊急使用，但快速出現的變異毒株伴有明顯的抗藥性，使其效果大大減弱[20,21]。在此背景下，盡管新冠疫情已經逐漸歸于平靜，研發廣譜、安全和高效的抗病毒候選藥物依然具有重要意義。例如，2023年5月30日，國家自然科學基金發布了“RNA病毒性傳染病廣譜治療藥物創新基礎研究”重大項目指南以及專項項目指南(新型冠狀病毒感染基礎研究重要科學問題、抗新型冠狀病毒藥物關鍵科學問題研究)[22,23]，這些基礎研究有望為新發、突發、再發RNA病毒性傳染病的防治提供科學支持。

新型冠狀病毒檢測及藥物研發中涉及到豐富的藥學基礎知識，是藥學領域新策略與新技術的集中體現，代表藥學研究者的高水平智慧[24–27]。在這次新冠疫情的應對中，前藥、聯用P450抑制劑以及脂質納米粒遞送mRNA等遞送技術發揮了至關重要的作用，為我們快速提供了多種治療藥物和預防疫苗。“前事不忘后事之師”，深入分析抗新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)藥物研發的經驗教訓，基于此構建研教融合型藥學專業教學案例庫，豐富教學素材，架構起學術前沿與課程學習之間的橋梁，對于創新性藥學人才的培養具有重要意義。

2 藥學專業教學案例庫的構建

本文按照強化基礎、拓寬專業、聯系實際、啟發思維、引導創新、便于自學的原則梳理了新型冠狀病毒檢測以及藥物研發中涉及的藥學知識點(表1)，為不同課程的教學提供了新的素材。

表1 新型冠狀病毒檢測以及藥物研發中涉及的藥學知識點

案例的素材來源主要包括：(1)抗SARS-CoV-2藥物研發的成功實例，例如奈瑪特韋、瑞德西韋、阿茲夫定、奈瑪特韋、恩司特韋等，反映出其發現及優化過程中使用的共價結合、前藥、擬肽、虛擬篩選、老藥新用等策略[28,29]；(2)SARS-CoV-2的檢測方法，例如逆轉錄實時熒光定量聚合酶鏈反應(Polymerase Chain Reaction，PCR)反應(RT-qPCR)、抗原檢測技術、抗體檢測技術、抗原抗體快速檢測技術等，反映出背后的分子生物學及免疫學基礎知識點[25]；(3)基礎前沿研究(包括筆者課題組的科研實踐)，例如具有抗SARS-CoV-2活性的錸配合物、鋅配合物、鉍配合物、金配合物，以及靶向SARSCoV-2 RNA的超分子配位化合物等[30,31]，這些研究盡管目前沒有轉化為用于臨床的藥物，但是反映出科學家在各自領域的先端成果。此外，筆者課題組結合抗SARS-CoV-2藥物研發實踐，在權威期刊發表的科研文章[32,33]，也是構建教學案例的重要素材。

下文根據不同的課程，依次介紹典型的教學案例。

2.1 無機化學(含元素化學、生物無機化學、配位化學)

當前，現代無機化學正在向前沿學科、交叉學科迅猛發展，涌現出很多新理論、新概念和新方法。不同學科之間的交叉滲透使配位化學與生物無機化學成為具有活力的領域。在抗病毒藥物研究領域，生物無機化學發揮重要作用，例如目前已上市了多類以金屬酶為靶標的抗病毒藥物，而金屬配合物和無機納米材料也成為抗病毒藥物的重要基礎[34,35]。

案例背景：隨著結構生物學的快速發展，發現了許多抗SARS-CoV-2藥物設計的新靶標。某些金屬蛋白在病毒的核酸復制、蛋白質水解等生命周期中發揮著重要的作用，因此金屬蛋白是抗病毒感染的有效靶標。

問題設計：多數病毒都含有聚合酶，聚合酶的催化位點非常保守，均含有必需的鎂離子，可否通過螯合鎂離子來發揮抗廣譜抗病毒活性？

2.2 有機化學(含生物有機化學)

案例背景：阿茲夫定片和氫溴酸氘瑞米德韋片(商品名：民得維，VV116)均是我國自主研發的口服小分子新冠病毒感染治療藥物，它們屬于核苷類SARS-CoV-2 RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，可以通過抑制病毒核酸合成達到抗病毒效果。

問題設計：阿茲夫定和氘瑞米德韋在結構上有哪些差別？核苷類藥物的結構有哪些特點，其作用機制是什么？

2.3 生物化學

案例背景：主蛋白酶(main protease，Mpro)作為冠狀病毒種間相似性極高的共有蛋白酶，且高度保守，是SARS-CoV-2復制過程中不可或缺的蛋白水解酶，成為抗病毒藥物設計的重要靶標。

問題設計：酶抑制劑按照作用機制可分為哪些類型？目前上市的SARS-CoV-2主蛋白酶抑制劑有哪些？分別屬于什么類型？

問題設計：馬西替尼(Masitinib)是一種口服有效的c-Kit抑制劑。2020年，Science報道了Masitinib是一種廣譜的冠狀病毒3CL抑制劑，可阻斷SARS-CoV-2的復制。請閱讀相關文獻[36]，分析Masitinib屬于什么類型的3CL抑制劑。

2.4 分子生物學

【案例一】

案例背景：SARS-CoV-2感染的準確診斷對新型冠狀病毒肺炎的臨床管理和流行遏制至關重要。SARS-CoV-2的檢測主要包括分子生物學方法和免疫學方法[37,38]。分子生物學方法是基于SARS-CoV-2 RNA的檢測方法，包括逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)和基因測序等技術，靈敏度和特異度較高，其中RT-PCR技術是檢測SARS-CoV-2感染的金標準。特別是，逆轉錄實時熒光定量PCR反應(RT-qPCR)是使用最廣泛的檢測SARS-CoV-2 RNA的方法。

問題設計：試闡釋PCR技術的基本原理。

【案例二】

案例背景：傳統的藥物開發往往較為緩慢，成本昂貴，無法滿足這種全球大流行病的公共衛生需求。較常用的發現藥物的方法被稱為高通量篩選(High Throughput Screening)，在單個試管中最多篩選100萬個化合物。在一項新研究中，作者使用了一種叫做DNA編碼化學技術(DNA-Encoded Chemistry Technology，DEC-Tec)的方法[39]，這使他們能夠在一個試管中針對一種關鍵的SARS-CoV-2蛋白篩選出40億個DNA編碼分子，以找到一種可能影響蛋白功能的分子。DEC中涉及PCR技術。

問題設計：試闡釋PCR技術的基本原理。

【案例三】

案例背景：人類傳染性疾病防治歷史中，接種疫苗是預防病毒性疾病最有效的方法。核酸疫苗主要分為DNA型和RNA型疫苗。mRNA疫苗屬于RNA型核酸疫苗。新冠疫情期間緊急授權獲批的新冠核酸疫苗都是mRNA疫苗[40–42]。2023年10月2日，科學家卡塔林·卡里科(Katalin Karikó)和德魯·魏斯曼(Drew Weissman)獲得2023年諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發現，這些發現使針對新冠感染的mRNA疫苗的開發成為可能。

問題設計：DNA型疫苗和RNA型疫苗各有什么特點？什么是mRNA？mRNA疫苗的原理是什么？mRNA疫苗存在的問題及解決措施有哪些？

2.5 藥物化學

抗SARS-CoV-2藥物研發中涉及的知識點或基本概念非常豐富，例如：共價藥物、擬肽、虛擬篩選、分子動力學模擬技術、老藥新用、前藥(瑞德西韋)、藥物代謝等，下面以藥物代謝知識點、共價結合作為代表試舉幾例。此外，抗SARS-CoV-2藥物研發中蘊含豐富的思政育人元素，也是有助于學生立信仰、樹情懷、陶冶真善美的優質素材。

【案例一】

案例背景：主蛋白酶(main protease，3CLpro，Mpro)是冠狀病毒家族中一種特殊的半胱氨酸蛋白酶，在冠狀病毒生命周期中起重要作用，且高度保守，是一個重要的藥物靶點。在已經批準上市的主蛋白酶抑制劑中，肽類共價抑制劑奈瑪特韋必須與P450酶抑制劑利托那韋協同用藥。

問題設計：奈瑪特韋為什么必須與P450酶抑制劑利托那韋協同用藥？請用藥物化學原理加以解釋。P450酶的代謝機理主要有哪些？

【案例二】

案例背景：筆者團隊與德國波恩大學研究者合作，通過基于靶標的合理設計發現了具有開發前景的1,2,4-三取代哌嗪類非共價主蛋白酶抑制劑GC-14及共價抑制劑GD-9[32,33]。

問題設計：共價抑制劑具有哪些優勢？通過哪些實驗來確定化合物與靶標的結合是共價還是非共價作用？

問題設計：2023年，ACSCent.Sci.報道了蔡健峰和姜世勃/陸路團隊利用γ-AA擬肽模擬HR2研發泛冠狀病毒融合抑制劑[43]。試調研兩個團隊的研究背景和工作基礎，分析如何通過合作產生高水平的學術成果？

問題提示：復旦大學姜世勃/陸路團隊長期致力于病毒融合抑制劑，美國南佛羅里達大學蔡健峰教授團隊一直致力于基于磺基-γ-AA的螺旋擬肽的研究和應用，科研合作應該針對共同科學問題，通過強強聯合、發揮各自的互補性優勢。

問題設計：2022年，加州大學舊金山分校的Lei Wang課題組通過“臨近觸發反應”(Proximityenabled reactivity)機理和擴展密碼子技術(Genetic code expansion)發展了一種針對新冠病毒的共價蛋白藥物。請閱讀相關文獻[44,45]，試分析該課題思路形成的過程以及對科研的啟發。

問題提示：Lei Wang課題組多年來運用“臨近觸發反應”和擴展密碼子技術(Genetic code expansion)發展了多種共價蛋白藥物，有深厚的技術積淀。創新需要“十年磨一劍”地在某一領域深耕細作。

3 總結與展望

如何提升教學內容的專業性、創新性、高階性和挑戰度，以適應高素質藥學人才培養的需求，是亟待解決的問題，同時也是構建研教融合型藥學專業教學案例庫的初衷。筆者認為，在選擇素材和構建案例庫時應該遵從以下原則：契合課程特點、立足時代前沿、傳授方法鑰匙與挖掘育人元素，將價值塑造、知識傳授、能力培養有機地融為一體。過去幾年中，筆者通過多種渠道(時政、新聞、文獻、新媒體資訊等)、山東大學相關科研成果以及自己課題的科研實踐挖掘素材，并從知識與技能、過程與方法、情感態度與價值觀目標等多個維度整理這些素材，構建了研教融合型教學案例。這些案例已成功運用于無機化學、元素化學等本科生課程(圖1、圖2)及研究生暑期學校、醫學前沿等研究生課程(圖3、圖4)，還在疫情期間的線上教學得到應用[46]，并利用最新的科研成果豐富了教學內容，提高了教學質量。此外，在山東大學藥學院修身課堂“我與博導面對面”講座中以抗新冠藥物研究案例為主線展開(圖5)，取得了積極效果。

圖1 筆者在2022年本科生無機化學課堂教學中多次使用抗新冠藥物研究案例教學(課件截圖)

圖2 筆者在2022年本科生元素化學課堂教學中多次使用抗新冠藥物研究案例教學(課件截圖)

圖3 筆者在2023年山東大學藥學院研究生暑期學校“藥物化學進展：新策略、新技術與新范式”講座中多次使用抗新冠藥物研究案例教學(課件截圖)

圖4 筆者在齊魯醫學院醫學前沿通識選修課“藥物發現中的新范式與新方法”中多次使用抗新冠藥物研究案例教學(課件截圖)

圖5 筆者在山東大學藥學院修身課堂“我與博導面對面”講座中以抗新冠藥物研究案例為主線(課件截圖)

研教融合型案例的使用方式至關重要，正如葉圣陶所說：“教師之為教，不在全盤授與，而在相機誘導。必令學生運其才智，勤其聯系，領悟之源廣開，純熟之功彌深，乃為善教也。”因此，應避免案例“灌輸”，應結合“啟發式”(蘇格拉底式提問法)和“參與式”教學方法、問題驅動教學法(problem-based learning，PBL)、BOPPPS教學法、混合式教學、探究式教學、小組合作學習(cooperative learning)、翻轉課堂教學等多元化教學方法[47–51]，并與多媒體、雨課堂等教學方式相結合，將案例教學融入以學生為中心的課堂教學實踐。著重培養學生的邏輯思維(分類與比較、分析與綜合、歸納與演繹、抽象與概括)與辯證思維。

案例庫的使用方式多種多樣，案例可以合理設置在課前、課中、課后各個環節；案例可以作為知識點的導入，使學生對某個知識點產生“心求通而未得，口欲言而不能”的“憤悱”狀態，為啟發式教學做好鋪墊；也可以作為“知識拓展模塊”，還可以巧妙地與全過程學業培養與非標準答案考試(如撰寫小論文、讀書報告)相結合。

目前筆者通過案例教學的實施，培養本科生濃厚的學習興趣，已有多篇學術論文及科普論文發表[25,52–55]。需要指出的是，案例教學是一項系統工程，難以立竿見影，必須堅持長期主義、精心謀劃、久久為功[56]。此外，如何依據教學目標對案例教學(教學設計、組織、實施等)進行評價，對學生的學習效果(考試與測驗)進行定量評估是目前實施案例教學的難點，也是筆者下一步著重推進的工作。