淺析藥學本科及研究生教學案例庫素材的挖掘途徑

展鵬

山東大學藥學院，濟南 250012

作為人類抵御疾病、保障健康的重要武器，藥物在促進人類健康和社會進步方面具有不可替代的作用，尤其在新冠疫情期間表現得更加突出。黨的二十大報告特別強調了“推進健康中國建設，把保障人民健康放在優先發展的戰略位置”的重要性。生物醫藥作為朝陽產業，在藥物研發、生產、銷售和使用各個環節都需要培養出高水平的藥學人才，以實現科技自立自強，并確保“把生物醫藥產業發展的命脈牢牢掌握在我們自己手中”。然而，身為從事藥學教學與科研的一線教師，我們應該清醒地認識到目前中國缺乏具備新藥研究原始創新能力的高端人才是制約該領域科技自立自強的關鍵因素。因此，培養“懂醫精藥、善研善成”的高水平拔尖藥學人才成為當前教育工作者的重要任務[1,2]。

高水平藥學人才的培養應該從本科生抓起，許多高校正在實施本科-研究生貫通制培養模式。作為藥學專業化學基礎課程的一線教師，筆者認為，一些基本化學原理對人才培養和教學改革具有重要的啟發。例如根據熱力學第二定律，世界是熵增的過程。薛定諤認為，一切生命以負熵為生。讓學生接觸學科前沿、學習最新知識相當于攝入“負熵”[3]，這是使他們成長、富有活力與創造力的重要途徑。然而目前多數教材內容相對陳舊，已經遠遠不能滿足新時代教學的需要。例如，藥物設計中備受關注的蛋白降解策略以及細胞治療等生物療法，在大多數生物化學及藥物化學教材中鮮有介紹。此外，在當前的信息時代和智能時代，新資訊、新文獻層出不窮，但是過于“碎片化”，因此，對新知識的重構和有序化，也是增加“負熵”的重要方式。

案例教學是教材之外引入大量學術前沿與新資訊的有效手段[4]，以教學案例為抓手，可以培養學生的“建構主義”“專題學習”“關聯學習”等學習能力，通過問題導向、“用以致學”、“輸出帶動輸入”養成調動基礎知識進行創新創造的能力，對知識的學習達到舉一反三、融會貫通、觸類旁通的效果。因此，案例教學成為提高課堂教學質量的重要途徑。其中對素材的搜集和整理是將碎片化信息重構和有序化的關鍵。本文以藥學專業相關課程為例，結合具體實例總結了挖掘和梳理教學案例庫的常見途徑。

1 從藥物研發的前沿成功實例中挖掘案例

從新藥研發的前沿進展中尋找素材來構建教學案例，是多數教師能想到和做到的[5–7]。在過去三年新冠疫情期間，抗新冠藥物研發是藥學領域新策略與新技術的集中體現，代表著藥學研究者的高水平智慧，蘊含著豐富的案例素材[8]，例如核苷酸類藥物、基于共價機制的抗病毒藥物等，可用于藥物化學、有機化學、生物化學等課程。每年新上市的藥物也是尋找案例庫的重要素材。例如，2020年，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準上市的用于治療頭虱的金屬蛋白酶抑制劑Abametapir，化學結構屬于典型的配合物雙齒配體[9,10]；用于治療銅沉積病(Wilson病，一種罕見的遺傳性疾病)的曲恩汀(Trientine)，是一種多齒配體型的銅離子螯合劑[11]。這兩種藥物均可以作為無機化學中配位化合物的新案例。

2 從中國古籍與現代科學的角度挖掘(思政)案例

隨著屠呦呦先生獲得諾貝爾獎，青蒿素的發現作為中國醫藥領域世界級的成就[12]，成為藥物化學、有機化學、中藥學、天然藥物化學等課程中文化自信課程思政教育的典型案例。其實，“中國智慧”下孕育的創新藥物不只有青蒿素，砒霜、芹菜、五味子、黃連等都被中國科學家研發成多個創新藥，治療了一些重大疾病，為人類醫學進步提供了“中國方案”。例如，中國古代就有“以毒攻毒”的哲學思想：《黃帝內經》記載了用砷劑治療周期性發熱的病例，葛洪在《抱樸子》中有用雄黃(四硫化四砷)作為消毒劑的記載，孫思邈用含有砷劑的復方治療過瘧疾，《本草綱目》中提到用砷劑治療多種疾病的方法[13]。中國在20世紀70年代開始了砷劑治療白血病的探索，代表科學家有韓太云、張亭棟、王振義等[14]。陳竺、陳賽娟等基于中西方智慧的融匯整合，用先進的科學技術在分子層面深入研究，在治療急性早幼粒細胞白血病(APL)領域獲得突破。近年來，中國年輕科學家揭示了砒霜與“最強”抑癌基因p53之間的關系[15]。筆者曾在元素化學課程中，以王振義、張亭棟獲未來科學大獎生命科學獎為引子(圖1)，通過簡述研發“以毒攻毒”砒霜治療白血病的背后故事，提高學生的學習興趣。總之，通過挖掘高水平科技自立自強的中國創新故事，有助于增強學生的文化自信，培養中國式現代化的新一代建設者。

圖1 研發“以毒攻毒”砒霜治療白血病的背后故事(元素化學案例)

3 通過閱讀文獻從學術前沿中挖掘案例

分子內形成的氫鍵對于分子的結構和性質影響巨大，例如透膜性、水溶性和脂溶性等。研究分子內氫鍵對于合理設計分子是非常重要的，近年來相關的綜述和研究論文較多[16,17]，為無機化學中的氫鍵提供了豐富的素材。

超分子化學是基于分子間的非共價鍵相互作用而形成的分子聚集體的化學，主要研究與分子間的非共價鍵作用(如氫鍵、配位鍵和親水/疏水相互作用等)密切相關的分子組裝體。基于超分子原理的“分子鉗技術”(Molecular Clamp)成為藥物發現的新穎途徑[18]，是無機化學課程中分子間作用力的新素材。該部分內容相關的學術前沿還有液液相分離(液液相分離原理：細胞中各種蛋白質和核酸成分通過疏水作用、靜電作用形成多價且低親和力的相互作用)[19]。

藥物與配體的結合熱力學與結合動力學、等溫滴定量熱技術(Isothermal Titration Calorimetry，ITC)與細胞熱轉變分析(Cellular Thermal Shift Assay，CETSA)等技術、藥物設計中的焓-熵補償作用/蛋白口袋水分子對藥物設計的影響、多價結合策略、誘導接近(Induced proximity)等極大地豐富了無機化學中化學熱力學與化學反應動力學部分的案例素材。

此外，筆者在文獻閱讀中，梳理出以下可用作教學案例的素材(括號內為對應的課程及內容版塊)：電催化有機化學反應(無機化學：氧化還原反應)、石墨烯(無機化學：分子結構)、中藥活性成分開發——中藥藥物配合物(無機化學：配合物)[20]、仿生金屬催化(無機化學：配合物)、抗新冠藥物活性篩選方法(TR-FRET Assay)(無機化學：配合物)[21]、焦硫酸鈉納米顆粒用于腫瘤治療(無機化學：元素化學)[22]、鎵通過協同機制觸發鐵死亡(無機化學：元素化學)[23]、軸手性(有機化學：立體化學)、點擊化學(有機化學：環加成反應)、適配體(有機化學：核酸)、藥物發現中的晚期修飾(有機化學：金屬催化的偶聯反應)、利用細菌氧化還原電勢促進自由基聚合反應(無機化學：氧化還原反應)[24]。筆者已將部分源自學術論文的素材用于無機化學和元素化學等課程的課堂教學(圖2)。

圖2 源自學術論文的無機化學及元素化學課程教學案例(示例)

除了學術論文，在網絡資訊發達的自媒體時代，很多學術前沿進展通過微信公眾號呈現出來，便于讀者利用碎片時間進行快餐式閱讀。例如“世界原創，源于中藥的創新藥物”[25]、“對西湖大學未來產業研究中心發布的《未來產業發展趨勢研究2023：未來生物醫藥》的解讀”[26]、“銅生物學解析及癌癥治療”[27]、“醫學動態：新突破！超分子水凝膠，有效治療角膜感染”[28]、“銅制劑殺菌”[29]、“三氧化二砷功能治愈艾滋病”[30]等。這些文章，是作者對原始文獻的加工和解讀，盡管是一家之言，不乏真知灼見，例如《未來產業發展趨勢研究2023：未來生物醫藥》采用人工智能文本分析技術對全球生物醫藥技術進行數據挖掘和分析，提出我國未來生物醫藥產業發展的重點方向政策建議。這些公眾號資源經過甄選后，可作為專業文獻案例庫的補充。筆者在微信公眾號看到“Science：挑戰化學基本概念！化學鍵究竟是什么？”一文[31]，通過“順藤摸瓜”查到原始文獻，經過整理后用于無機化學中分子結構部分的教學案例，不但讓學生從學術前沿的視角審視基礎知識點，而且有助于培養學生敢于挑戰權威的科學精神。

4 從國家重大課題的指南中挖掘案例

國家自然科學基金委員會和科技部等發布的發展規劃或重大課題指南反映出國家對科研工作的戰略規劃，代表相關領域的學術前沿。指南不僅是科研工作者的行動指南，也是研教融合案例的優質素材。例如，2022年國家自然科學基金委員會發布《國家自然科學基金“十四五”發展規劃》，公布了115個優先發展領域[32]。其中，多次提及生物醫藥、生命健康等領域。例如，免疫與神經化學生物學部分提到“小分子(包括金屬離子)介導的免疫調控與干預”“原創性的基于小分子的免疫診療技術”等，反映出醫學前沿與基礎化學之間的緊密聯系。與該規劃相呼應的是，自然科學基金委化學部重大項目指南中列出了“金屬介導的免疫調控與靶向干預”[33]。自然科學基金委化學部重大項目指南中的“人工金屬酶的構筑與催化”代表生物無機化學的前沿領域；2023年，國家自然科學基金發布的“RNA病毒性傳染病廣譜治療藥物創新基礎研究”重大項目指南以及專項項目指南(抗新型冠狀病毒藥物關鍵科學問題研究)[34,35]，為藥學相關課程研教融合案例庫的構建提供了獨特的素材。

5 從國內外學術會議中挖掘前沿案例

化學及藥學相關學科每年或者隔年舉辦大型的學術年會，一些學術報告的成果尚未見諸期刊，反映出相關領域的最新進展。2022年8月，筆者參加了中國化學會第九屆全國配位化學會議。本次大會以“新時代的配位化學：機遇與挑戰”為主題，全面展示了近年來配位化學及相關研究領域涌現出的新方向和新進展[36]。例如毛宗萬教授、曲曉剛教授、梁宏教授等分別所做的學術報告“配合物的抗腫瘤效應及分子機制”“配位化學與阿爾茲海默癥：手性靶向與修飾”“氧化(異)阿樸菲生物堿抗腫瘤金屬化合物研究進展”；巢暉、劉揚中等其他知名學者通過會議報告或論文展示了在腫瘤微環境響應型、光活化型金屬配合物(釕、銥、金、鉑等)的研究進展，均代表本領域中國科學家的高水平成果，為構建無機化學(配位化合物)教學案例提供了豐富素材。

6 從諾貝爾獎等世界級成果中挖掘案例

把諾貝爾獎案例融入教學過程，有助于培養學生的科學素養與價值觀，提升課程教學效果，實現理解專業理論知識和培養人文素質的多層次教學目標[37–39]。劉大鵬等在文中以表格的形式總結了與配位化合物有關的諾貝爾化學獎[40]，不僅對配位化學的教學有重要參考，而且對其他課程的教學也具有啟發。例如，筆者在本科生元素化學及研究生高等有機化學課程中均將鈀催化的偶聯反應作為教學案例(圖3)，并結合自身藥物設計與合成的實例(發現全新骨架的痘病毒與腺病毒抑制劑)，將2022年諾貝爾化學獎成果“點擊化學”應用到研究生高等有機化學課程中(圖4)。

圖3 筆者在本科生元素化學(左)及研究生高等有機化學(右)課程中均將鈀催化的偶聯反應作為教學案例

圖4 研究生高等有機化學課程中的點擊化學案例

7 從成果突出、特色顯著的課題組中挖掘案例

孟子說：“有為者譬若掘井。掘井九軔而不及泉，猶為棄井也。”對于做科研、做學問也是如此。多數學術大家往往是聚焦某一領域，持續深耕、精益求精、終成建樹。從成果突出、特色顯著的課題組中挖掘案例，不僅有助于理順某一領域的敘述脈絡，而且可以通過榜樣的作用，潛移默化指引青年學子合理規劃自己的學術之路。筆者作為本科生無機化學的教師，從國內多個與生物無機相關的課題組中挖掘出一系列金屬元素-生物醫藥相關的案例，并將其應用于課程教學，典型的案例包括：深耕鉑類配合物的郭子建院士團隊[41,42]、在基于金屬釕化合物的生物影像探針與抗癌藥物方面做出系統成果的巢暉團隊[43]、聚焦鐵死亡的王福俤團隊[44]、以硒納米醫學與疾病精準診療為特色的陳填烽團隊[45]、專研錳免療法的蔣爭凡團隊[46]等。筆者在元素化學課程中錳和鐵元素的教學中也采用了相關案例，取得了較好的效果(圖5)。

圖5 筆者在元素化學課程中選用的與金屬元素-生物醫藥相關的部分案例

8 從自身科研實踐和成果中挖掘研教融合型案例

大學教師的教學與科研聯系緊密，課堂教學中積極介紹一些與自身科研相關或親自參與的研究實例，不但能使教學內容與時俱進，還能增強學生的親近感，營造參與性研究的氛圍，提高學習效果。筆者多年從事抗病毒藥物的研發工作，在無機化學配位化合物部分，引入了金屬配合物及以金屬酶為靶標的抗病毒藥物研究實例(圖6)[47]；在講授元素化學銅族元素部分，將本團隊運用銅離子催化的點擊化學反應發現抗病毒(HIV、痘病毒、腺病毒等)藥物先導化合物的例子搬上課堂(圖7)[48]。在研究生高等有機化學課程中，針對研究生培養存在的化學反應機理薄弱、理論聯系實際能力不足的問題[49]，筆者將課題組在構建目標分子中成功運用的現代有機合成反應引入課堂，通過問題導向的啟發式教學開展化學反應機理的學習(圖8)。研教融合型案例的構建是動態的成長過程，并非一勞永逸。一方面不斷深化和拓展對專業領域的認知[50–54]，另一方面推進對教學方法與技術的理解與實踐[55–63]，兩方面的交匯融通將會產生更多優質的教學案例。

圖6 金屬配合物及以金屬酶為靶標的抗病毒藥物研究實例(無機化學配位化合物)

圖7 基于銅離子催化的點擊化學反應發現抗病毒藥物先導化合物(銅族元素)

圖8 筆者課題組成功運用的現代有機合成反應被作為課堂教學實例

9 總結與展望

本文從藥物研發的前沿成功實例、中國古籍與現代科學融合型例子、學術前沿文獻、國家重大課題的指南、學術會議、諾貝爾獎世界級成果、成果突出且特色顯著的課題組，以及自身科研實踐和成果等方面總結了挖掘和梳理教學案例庫的常見途徑。部分案例已經在課堂教學及筆者參編或主編的教材中被采用。“且夫水之積也不厚，則其負大舟也無力”，優質案例的構建和成功運用要求教師具有孜孜以求的精神和深厚扎實的學養。筆者認為，以下幾方面是需要著重努力的方向：

(1)把握時代脈搏，繼續拓展案例庫的來源渠道，要有“見所未見”的火眼金睛，保持對學術前沿的敏感。除了優質公眾號資源，新形態教材也是優質案例的重要來源，例如《藥物化學及藥物研發案例》(清華大學出版社)等；

(2)處理好素材前沿性與權威性的關系，兼顧案例的前沿性、高階性與挑戰度；

(3)藥物研發鏈條涵蓋靶標確證、藥物設計、活性篩選、成藥性評價、臨床試驗等一系列環節，與無機化學、有機化學、分析化學、物理化學、藥物化學、生物化學等基礎課程或藥學專業課程存在緊密的聯系，藥物開發前沿進展中也蘊含著豐富的化學原理[64]。后續研究中嘗試以新藥研發鏈條為邏輯主線，構建以提高新藥研發能力為導向的案例庫。

(4)在案例使用中，可以采用九段教學法、5E教學法、五星教學原理、支架式和拋錨式教學策略等新方法，強調批判性理解、知識建構、知識遷移。引導學生學會切問近思、切己體察的治學方法；形成對知識“得一端而多連之，見一空而博貫之”的融會貫通能力。希望以上努力能為新時代藥學拔尖創新性人才的培養起到積極的作用！