司美格魯肽對2 型糖尿病伴慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的療效與安全性觀察研究

閆 波，王子超，陳 跡，張全梅，杜國利

（新疆醫科大學第一附屬醫院，烏魯木齊 830000）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、心力衰竭（heart failure，HF）和腎功能不全是二十一世紀最主要的流行病，每年均造成大量患者死亡[1-3]。這三個疾病可于患者身上共存，并分別促進其他兩個疾病進展，形成惡性循環，造成患者病情加重甚至死亡[4]。現有研究[5]表明，GLP-1 受體激動劑（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）可改善心臟和腎臟事件預后。因此，本研究探究新型GLP-1RA 司美格魯肽對2 型糖尿病伴慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月-2022 年9 月于新疆醫科大學第一附屬醫院就診的71 名T2DM 合并慢性心力衰竭及腎功能不全患者作為研究對象，根據治療方案隨機分為對照組（35 例）與治療組（36 例）。對照組給予胰島素治療，治療組給予胰島素聯合司美格魯肽治療。1）入組標準：年齡＞18 歲；符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的T2DM診斷標準[6]；合并慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），CHF 診斷標準參照2021 年歐洲心臟病學會頒布的《2021 年 ESC 急慢性心衰診斷與治療指南》[7]；合并腎功能不全（CKD），CKD 則根據KDIGO 指南標準[8]，定義為各種原因引起的持續3 個月以上的腎臟損傷，或腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2；充分了解本研究并簽署知情同意書。2）排除標準：其他類型DM 患者；合并其他原因如心臟瓣膜病、心肌病等造成的慢性心力衰竭；其他原因造成的腎功能不全；心臟毒性及腎毒性藥物使用史；合并免疫系統疾病、感染性疾病及腫瘤疾病的患者；拒絕參與本研究的患者。2 組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0.05）。具有可比性。本研究已獲本院倫理委員會批準（倫理編號：20211002）。

1.2 治療方法

1）對照組：治療方案為餐時+基礎胰島素（每日4 次）治療：三餐前采用門冬胰島素皮下注射，睡前皮下注射基礎胰島素，胰島素總劑量為0.2 ～0.4 IU·kg-1·d-1。2）治療組：治療方案為胰島素聯合司美格魯肽治療，胰島素治療方案同對照組，司美格魯肽用法為0.25 mg，每周1 次皮下注射，4 周后調整為0.5 mg 每周1 次皮下注射。2 組均根據血糖監測結果隨時調整胰島素劑量直至血糖達標，治療時間持續3 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 糖尿病治療效果評估 根據糖尿病防治指南[6]，治療3 個月后糖化血紅蛋白（HbA1c）達標＜7%視為有效，最終治療有效率為有效例數/ 總例數×100%。評估2 組間糖尿病綜合控制目標的改善情況：記錄2 組治療前和治療3 個月后的每日胰島素總劑量、體質量、體質指數（BMI），測定并比較2 組的空腹血糖（FBG）、HbA1c、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平。

1.3.2 比較2 組治療前后的胰島素總用量及心腎功能指標 包括左心室射血分數（LVEF）、B 型鈉尿肽（BNP）、血肌酐（Scr）、尿α1 微球蛋白（α1MG）、β2 微球蛋白（β2MG）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）和eGFR。UACR 為尿白蛋白與尿肌酐的比值，eGFR則采用CKD-EPI 法計算[9]。

1.3.3 比較2 組治療過程中的藥物不良反應 本研究以惡心、腹瀉、嘔吐、食欲下降、低血糖為主。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 進行數據統計分析，符合正態分布的計量資料采用ANOVA 檢驗進行組間差異性分析，結果用均數±標準差（±s）表示；計數資料采用卡方檢驗或非參數檢驗進行組間差異分析，結果用頻數（%）表示。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療總有效率比較

經胰島素治療或胰島素聯合司美格魯肽治療3 個月后，治療組HbA1c 達標患者共26 例，總有效率為72.2%，對照組達標患者11 例，總有效率31.4%，治療組療效明顯優于對照組（P＜0.05）。

2.2 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標的比較

見表1。

表1 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標的比較（±s ）

表1 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標的比較（±s ）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

組別 例數 時間體質量/kg BMI/（kg·m-2）FBG/（mmol·L-1） HbA1c/% TC/（mmol·L-1） TG/（mmol·L-1）治療組 36治療前 76.20±12.7129.22±4.819.42±1.088.44±0.755.46±0.632.40±0.46治療后 70.43±14.07#26.92±4.957.83±1.43#6.44±0.80#4.49±0.762.02±0.55#對照組 35 治療前 77.17±12.5228.85±3.269.77±1.008.18±0.905.60±0.552.47±0.44治療后 76.76±12.3128.70±3.238.94±1.067.39±0.994.73±0.722.49±0.45

2.3 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標比較

見表2。

表2 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標比較（±s ）

表2 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標比較（±s ）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

組別 例數時間胰島素總用量/IULVEF/%BNP/（pg·mL-1）治療組 36治療前23.82±6.4839.75±2.5199.90±22.60治療后17.31±6.12#42.26±2.67#87.11±24.56#對照組 35治療前23.07±6.8639.59±2.3299.39±19.70治療后25.96±6.5039.69±2.5398.98±20.36組別 例數時間Scr/（μmoI·L-1）UACR/（mg·g-1）eGFR/（mL·min-1·1.73 m-2）治療組 36治療前95.37±11.94170.29±105.8470.31±11.27治療后93.47±11.47119.80±81.48#73.56±11.20對照組 35治療前96.64±8.52163.77±94.8272.78±8.77治療后96.26±9.28177.08±108.5569.80±8.84組別 例數時間尿α1MG/（mg·L-1）尿β2MG/（mg·L-1）尿NAG/（IU·L-1）治療組 36治療前25.34±1.372.24±1.4915.13±5.05治療后24.25±1.56#1.87±1.3813.74±5.18對照組 35治療前25.66±1.581.72±1.2915.42±4.8治療后25.04±1.571.42±1.2414.91±4.87

2.4 2 組治療過程藥物不良反應的比較

在治療過程中，2 組均有出現惡心、腹瀉、嘔吐、食欲下降和低血糖等不良反應，但組間比較均未見顯著差異（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組治療過程藥物不良反應的比較 例（%）

3 討論

T2DM 合并CHF 和腎功能不全的患者容易陷入惡性循環：隨著T2DM 病程延長容易合并心血管疾病和糖尿病腎病，而心血管疾病促進HF 形成，反過來加重胰島素抵抗和腎功能不全，腎功能不全導致水電解質失衡而加重HF，這三個疾病相輔相成共同促成病情進展惡化甚至導致患者死亡。實際臨床操作中仍具有打破惡性循環的機會，比如嚴格控制血糖可延緩糖尿病進展，減少血管病變，防止HF 和腎功能不全進展。中國最新的糖尿病防治指南中則推薦合并HF 和慢性腎功能不全的DM 患者無論HbA1c 水平是否達標，均可采用具有獲益證據的GLP-1RA[6]。

司美格魯肽是一種新型的長效GLP-1RA，具有長效性、穩定性的特點，可通過刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲和延緩胃排空來降低血糖水平，同時還可改善胰腺β 細胞功能、增加胰島素敏感性[10]。前期研究表明，和接受安慰劑治療的患者相比，司美格魯肽可顯著減少心血管疾病、非致命性心肌梗死或非致命性中風患者的死亡率[11-13]。司美格魯肽治療還可減少患者慢性腎臟病惡化的風險，改善腎臟疾病預后[5]。

T2DM 合并CHF 和腎功能不全的患者在臨床藥物選擇過程中具有一定的局限性，可能存在多種降糖藥療效欠佳或無法應用的情況。在本次研究中，經過司美格魯肽治療組在3 個月后HbA1c 達標率為72.2%，明顯高于常規胰島素治療組的31.4%。而且，BMI 相較于對照組具有明顯的下降，其他糖尿病綜合控制目標如FBG、TG 也出現顯著下降（P＜0.05），這提示對于該類患者，司美格魯肽具有較好的控制血糖效果。

本研究結果還表明，相比于對照組，司美格魯肽治療可減少胰島素總用量、改善研究對象的心功能指標。對照組治療后胰島素總用量略有增加，而治療組胰島素總用量有所降低，推測與GLP-1RA 刺激機體胰島素分泌、增加胰島素敏感性的機制相關。2 組基礎心功能無顯著差異，但治療組在治療后LVEF 升高、BNP 降低，相較于對照組心功能具有一定改善（P＜0.05）。盡管2 組治療前后的Scr、eGFR 無顯著差別，但在治療3 個月后，治療組的UACR 和尿α1MG 明顯下降，且顯著少于對照組（P＜0.05），這提示司美格魯肽可減少DM 患者尿蛋白的排泄，延緩DM 患者腎臟病進展，這與既往文獻報道的改善糖尿病腎病患者蛋白尿的情況相符合[5]。而和對照組的藥物不良反應比較也表明，司美格魯肽治療后具有一定的副作用，但和對照組相比并無顯著差異，具有較好的藥物安全性。

綜上所述，每周一次皮下注射司美格魯肽對T2DM 患者合并心腎疾病緩患者的療效確切，可顯著改善心功能，減少腎臟病病情進展，且不良反應少，安全性高，在臨床中可應用于該類患者。